（四）主要用途

1.通过生态学研究可以提出与疾病的分布有关的病因假设。

2.可用于评价干预实验或现场实验的效果　例如，在某人群中推广低钠盐，然后比较推广低钠盐前后人群平均钠摄入水平的变化与人群平均血压值的变化趋势，以评价低钠盐干预的效果。

3.在疾病监测工作中应用生态趋势研究　以估计某疾病的趋势，有利于预防和控制疾病。

（五）生态学研究的局限性

生态学研究对于调查某些因素与疾病或健康状态之间的关系时，能够快速、经济地完成，并且常可利用现有的资料，如人口学的和各种产品的数据资料，疾病发生和死亡的资料，卫生资源利用情况的资料以及监测规划和疾病登记的资料等。

但是，生态学研究只是粗线条的描述性研究。生态学上某疾病与某因素分布的一致性，可能是该疾病与某因素间真正有联系，但也可能毫无联系。当生态学上的联系与事实并不相符时称为“生态学谬误”（ecologicalfallacy）或“生态偏倚”（ecological bias）。这就是生态学研究的局限性所造成的。主要有下列几种情况：

1.缺乏暴露与疾病联合分布的资料　这是指研究者只知道每个研究人群内的暴露数和非暴露数，患病数和非患病数，但不知道在暴露者中有多少发生了疾病或非暴露者中有多少发生了疾病。也就是说，生态学研究不能在特定的个体中将暴露与疾病联系起来。例如，有人研究了1950～1954和1965～1969年间宫颈癌死亡的减少与每年进行巴氏涂片筛检的妇女的百分比的相关情况。结果发现，筛检妇女百分比越高，宫颈癌死亡下降越大，二者之间有很强的统计学意义的正相关。因而认为，筛检规划可能导致宫颈癌死亡率减少。很显然，只根据该资料不可能决定经过筛检的妇女的死亡危险是否确实下降，因此不能检验该假设。

2.缺乏控制可能的混杂因素的能力　1964～1965年在28个国家里的一项研究表明，平均每人每天摄入猪肉量与乳腺癌死亡率之间有很强的正相关，提示猪肉摄入和乳腺癌死亡之间可能有联系。然而，增加猪肉消耗可能只是与乳腺癌危险增加有关的其他一些因素的一个标记，如增加了脂肪摄入，减少了蔬菜摄入或猪肉摄入多的人有较高的社会经济地位等。利用相关资料不可能将这些潜在的混杂因素的影响分离开。因而，相关的存在并不一定表明真实联系的存在。反过来，相关性研究缺乏相关，也并不一定表明缺乏真实的联系。例如，70年代的早期，美国口服避孕药（OC）的使用增加，而同时育龄妇女中冠心病（CHD）死亡率下降约30％。这些相关资料提示使用OC与致死性CHD间有负的联系。然而，大量分析性研究一致表明，使用OC者比不使用者平均致死性CHD危险增加约1倍。

3.相关资料中的暴露水平只是近似值或平均水平，而不是个体实验的值。因此，有时相关并不能精确地解释暴露的改变量与所致疾病发病率或死亡率的改变量的关系。有时还可能在疾病和暴露之间蒙上了更复杂的联系。例如，有人研究了19个国家酒精消耗与CHD死亡之间的相关。结果为明显的负相关，酒精消耗越多，CHD死亡越低。实际上，分析性研究表明，酒精消耗与CHD死亡之间不是一个简单的负的联系，而是一个“J”形曲线。重度饮酒者CHD死亡危险最大，中等量饮酒者致死性CHD的危险比重度饮酒者和不饮酒者均低。相关性研究很难看出这种非线性关系。

（六）研究实例

我国医务工作者应用相关性研究获得令人信服的结果者不乏其例。

例如，散发性脑炎，因各家对本病看法不一，故命名亦异，曾命名为“散发性病毒性脑炎”、“非特异性脑炎”、“不典型脑炎”、“急性播散性脑脊髓炎”、“弥漫性多灶性脑病”等。1978年全国第二届神经精神病学术会议后多称“散发性脑炎”。

1976～1988年温州医学院第一附属医院神经内科住院的379例“脑炎”病例的发生与温州市咪唑类驱虫药年销售之间有明显的联系。由表3-1和图3-1可见，1976～1982年四咪唑（TMS）的销售量越大，“脑炎”病例数越多。1976年TMS上市不久，年销售量15kg，当年病例数11例；次年销售量增至52.5kg，病例数增至40例；随后几年，两者几乎呈“并行”关系，为典型的正相关（r=0.994,P<0.01）。1982年下半年，卫生部发文淘汰包括TMS在内的127种药品，1983年病例数即由1982年的37例降为11例，1984年仅8例。病例数下降的时间比药品淘汰时间延迟的原因，作者推测可能与基层单位及民间江湖游医仍在应用TMS有关。1985年“脑炎”病例数有所回升，则可能与左旋咪唑（LMS）上市及大量应用有关。LMS与TMS的化学结构、药理作用相似，用法用量相同，基于上述分析得出结论，TMS在温州市的应用与淘汰是造成该市“脑炎”发病数骤升与骤降的直接原因。1983年和1984年“脑炎”病例数减少是TMS被淘汰带来的干预作用。LMS取代TMS上市，又使“脑炎”发病数回升。因此，咪唑类药物的应用与散发性脑炎的发病存在因果关系的可能性很大（药物流行病学杂志.郑荣远等.1993）

表3-1 温州市咪唑类驱虫药年销售量*及“脑炎”病例数（1976～1988年）

	年　份
	1976	1977	1978	1979	1980	1981	1982	1983	1984	1985	1986	1987	1988
TMS(kg)	15.0	52.5	52.5	69.5	42.5	55.5	2.5	0	0	0	0	0	0
LMS(kg)	0	0	0	0	0	0	2.5	40.5	87.5	107.5	107.5	105.0	80.0
例　数	11	40	38	52	37	50	37	11	8	17	26	23	29

*重量均按基质计算。郑荣远等，1993

图3-1 温州市咪唑类驱虫药年销售量与“脑炎”病例数的关系（1976.1～1988.12）

二、个例调查和病例报告

个例调查（case investigation）又称个案调查或病家调查，是指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例一般为传染病病人，但也可以是非传染病病人或病因未明的病例等。

病例报告（case report）则是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。藉此，新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的表现，能引起医学界的注意，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学和流行病学的一个重要的联接点。

（一）个例调查

1.目的

（1）调查该患者发病的“来龙去脉”，从而采取紧急措施，防止或减少类似病例发生。如为单个传染病病例时，实际即对疫源地的调查。

（2）核实诊断并进行护理指导。

（3）掌握当地疫情，为疾病监测提供资料。

2.调查内容

除应调查一般的人口学数据外，还包括核实诊断，确定发病时间、地点、方式，追查传染源、传播因素或发病因素，确定疫源地的范围和接触者，从而指导医疗护理，隔离消毒、检疫接触者和采取宣传教育等措施。

3.特殊病例的调查

有些特殊病例，特别是原因不明的病例，有时虽然只是1～2例，亦需进行个例调查。例如1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒”病人，该患者20岁、女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，一周后不治身死。尸检时Zenker在病人的肌肉里发现许多旋毛虫,他即到该女服务员的旅馆调查，发现该旅店老板娘几乎与该女青年同时发病。详细询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现许多旋毛虫囊。进一步调查发现，旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。这样，Zenker从一个病例的调查开始，通过其流行病学实践，首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。

个例调查一般无对照，因而在病因研究方面作用不大。

个例调查往往还是爆发调查的一个组成部分，是流行病学工作者和防疫工作者的基本工作之一。

（二）病例报告

1.目的和用途

（1）病例报告往往是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索。许多疾病都是首先通过病例报告被发现的。例如孕妇服用反应停（thalidomide）引起新生儿先天畸形，口服避孕药增加静脉血栓栓塞的危险等。

对于病例报告的累积、监测常提示一种新的疾?

■［此处缺少一些内容］■

病例报告实际是我们监测罕见事件的唯一手段，常能激发人们去研究某种疾病或现象。

（2）有时可用于阐明疾病和治疗的机制。

例如，怀疑麻醉药氟烷能引起肝炎，但是由于暴露于氟烷后发生肝炎的频率很低，并且手术后肝炎还有许多其他的原因，因此“氟烷肝炎”难以确立。然而，如下的病例报告可以澄清这个问题。一名使用氟烷进行麻醉的麻醉师反复发作肝炎并已肝硬化，肝炎症状总是在他进行麻醉工作后几小时内发作。该病例暴露于小剂量氟烷时肝炎就复发，再加上有临床观察、生化检验和肝组织学等方面的证据，从而证明了氟烷可引起肝炎。

（3）介绍疾病不常见的表现。

2.缺点　由于病例数很少，而且有高度选择性，故易发生偏倚。病例报告不能用来检验是否真正存在着联系。它只是基于一个或少数几个人的经历。所发现的任何危险因素都有可能只是巧合。由于它固有的偏倚，以及不能估计所描述的事件的频率或机会的作用，不应该以病例报告作为改变临床诊断，治疗等的依据。

三、现况调查

现况调查（prevalencesurvey）又称现患调查或横断面调查（cross-sectional survey），是在一个确定的人群中，在某一时点或短时期内，同时评价暴露与疾病的状况，或在某特定时点（如参加工作前，入学或退休时）所做的体检等调查。现况调查是通过完成某特定时间该人群健康经历的一个“快照”，提供某病频率和特征的信息。

（一）目的和用途

1.查明当前某地区某种疾病的流行强度和该病在该地区的分布特点　以便分析患病频率与哪些环境因素、人群特征以及防病措施的质量等因素有关，有何关系。这些资料对公共卫生管理人员估价某人群健康状况和卫生保健的需求有很大价值。

2.现况调查的结果　可以提供某病的病因线索，供分析流行病学研究；还可用于提供某些职业中疾病的患病或其他健康结局的信息。现况调查适宜于对不会发生改变的暴露因素如血型、肤色、种族、性别等的研究；也适宜于对能发挥长期、慢性累积影响的暴露因素的研究，如高血压与冠心病的关系，糖尿病与动脉粥样硬化的关系等。对于这样一些因素，现况调查可以提供真实的暴露与疾病联系的证据。

3.早期发现病人　利用普查、筛检等手段，可以早期发现病人，利于早期治疗。例如高血压普查。

4.评价疾病的防治效果　如果定期地在某一人群中进行横断面研究，收集有关暴露与疾病的资料，该研究结果类似于前瞻性研究结果。将现况研究的结果与同一地区几年以前或几年以后的同类调查结果进行比较，则可评价某些疾病的防治效果。

（二）局限性

1.由于是在同一时点估价暴露和疾病状况，很多情况下难以判断孰前孰后、孰因孰果这是横断面研究作为病因研究的一个主要弱点。例如人们多次发现低社会阶层的人比高社会阶层的人精神紊乱患病率高。然而，到底是低社会阶层的人易发生精神疾患，还是患精神疾患的人易于落入低社会阶层呢，还值得研究。

同时，横断面研究的病人是“现存”病人，而不是新发病例，因此获得的资料不仅反映了病因学的因素，同时还有决定存活的因素。很快痊愈或死亡的病例包括在病例组的机会较少。如果病程短或很快致死的病例与病程长的病例的特征有所不同，则现况调查中观察到的联系不能代表实际的联系。例如，美国Evans县研究资料表明，黑人比白人冠心病（CHD）患病率低。由于这只反映了调查时人群的现况，它不意味着黑人中发生CHD低。因为如果黑人CHD的发生和死亡均高于白人，与某一时点上黑人患病率低并不矛盾，而横断面调查不能区分这种现象。

2.许多慢性病都有相对恶化和缓解期，现况研究可能把缓解期的病例错划为无病。此外，必须注意经过治疗或正在治疗的病例。这些病例在调查时可能没有疾病的表现，但是如果不治疗，则大部分可能归为病人。应当根据研究的目的对这部分人进行分类。一般在研究过程中，对这部分人应有所标明，以便分析中能适当地对待他们。

总之，现况调查对于病程短的病不能充分发现，对于急性非致死性或迅速致死的疾病都难以提供正确的分布情况。所以现况调查主要用于慢性病的研究。评价那些不会发生改变的暴露因素与疾病的联系，横断面研究并不亚于分析性研究。有时也可利用血清学检验、生化实验等进行感染率、带菌状况或免疫水平等的调查，以及生理、解剖、生化等指标的调查。

（三）研究设计要点

1.明确调查目的　是考核预防、治疗措施的效果，还是探索病因或危险因素；描述疾病的分布为社区诊断提供基线资料，为卫生保健工作决策提供参考，还是确定高危人群，等等。

2.掌握有关的背景资料　只有充分地掌握背景资料，了解该问题现有的知识水平，国内、外进展情况，才能阐明该研究的科学性、创新性和可行性，才能估价其社会效益和经济效益。掌握背景资料有三种途径：①自己经验的总结；②向有关专家请教；③查阅文献资料。这项工作不仅是制订计划时的工作，而且应当贯穿于研究的全过程，是一个十分重要的环节。

3.确定研究人群　调查者往往是在抽样后才测量暴露。这时可在一个确定的地理区域内的人口、家庭或其他单位抽取样本。有时根据暴露状态选择人群，特别是暴露容易识别时。例如，想比较天津市不同区的精神紊乱患病率，则可从不同区抽样。如果对某职业暴露有兴趣，可选择有暴露的工厂的工人与无暴露的工厂的工人，比较其患病率；或选择工厂中有暴露的部分工人与另一部分无暴露的工人比较。如果是相对小的人群，则可包括全部人群；如果不实际或花费太大，则可选择暴露组与非暴露组。

在横断面研究中，抽样过程使调查者有可能得到最有效的研究设计，以能代表将结果推及的目标人群为原则。

4.暴露的测量　暴露即我们所研究的因素，研究对象所具有的特征，所发生的事件。暴露并不仅限于与研究对象有关的外界因素，同时也包括机体内部的因素如遗传因素、内分泌因素和精神因素等。暴露又称变量。暴露必须有明确的定义和测量尺度。应尽量采用定量或半定量尺度和客观的指标。用调查表、记录、实验室检查、体检和其他手段来测量暴露。知道暴露于这些因素多长时间，什么时候暴露很重要。例如调查者常想知道是否吸烟时间越长，疾病患病率越高。

5.疾病发生的测量　在人群中进行现况调查时，应尽量采用简单、易行的技术和灵敏度高的方法。同时需注意检验结果中的假阳性，特别在患病率较低的疾病的现况研究中尤为重要。例如，某项方法检出肺癌，其假阳性率为1％。假定调查人群肺癌患病率为5/10万，也即调查10万人有5名病人，而同时在其余99995名中检出假阳性病人999.95人，即1000人。这时，如不能鉴别5例病人和1000名假阳性病人，就会误认为患病率为1000/10万或1％。由此可见，在人群中通过现况调查研究发现病人与在医院中诊断一例病人是性质不同的两件事。

对疾病必须提前建立严格的诊断标准，标准要利于不同地区的比较。调查表、体检或一些特殊检查常联合应用。如果可能，应测定疾病首次症状发作的时间。有时由于疾病系逐渐发生难于确定发作时点，或直到现况调查时才知道疾病存在。

对有恶化期或缓解期的疾病，重要的是询问没有症状或体征的人过去是否曾有过症状。虽然调查者或许不能据此肯定他们是否有病，但可以考虑他们可能有病或分析时将他们分开分析。

6.拟定调查表　调查表又称问卷（questionnaise），是流行病学调查的主要工具。调查表设计的好坏，对调查结果有着举足轻重的影响。调查表没有固定的格式，内容的繁简、提问和回答的方式应服从于调查的目的，并适应于整理和分析资料的要求。现在普遍采用的格式是把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列的问题。

调查表的主要内容分为两类。一是一般性项目或叫识别项目，包括姓名、性别、年龄、出生年月、出生地、文化程度、民族、职业、工作单位、现住址等。另一部分即调查研究项目或叫研究变量。这是调查研究的实质部分。编写这部分内容时应注意以下几项原则：

（1）措词要准确、简练、通俗易懂、易于回答，尽可能不用专业术语，避免引起被调查者的误解或不同理解。

（2）与本次调查有关的项目一项也不能缺，而与本次调查无关的项目一项也不应有。

（3）问题按逻辑顺序和心理反应排列，先易后难，先一般后隐私。不能遗漏可能的答案。例如询问“你爱吃酸还是爱吃辣”，如果供选择的答案只有“爱吃酸”和“爱吃辣”两项，则漏了“酸辣都爱吃”“和酸辣都不爱吃”两种答案。正确的设计应列出全部四种答案。

（4）尽量获取客观和定量的指标。例如询问“你吃水果是经常吃、不常吃还是偶尔吃”，不如问“你每月吃多少水果？21斤以上，11～20斤，10斤及以下”更好些。

调查表中提问的方式主要分“封闭式”和“开放式”两种。“封闭式”即在问题后列出若干互斥的备选答案，供被调查者选定其中的一个。答案的范围相当于测量的尺度。“开放式”指年龄、出生日期、吸烟支数等一些不能明确限定答案尺度的问题。有时也可将两种方式结合起来提问。

准备用计算机处理的调查表，常在每项数据后留出编码用方框以便于编码输机。

一般说，一个完善的调查表并不是一次就可以拟就的。如有可能，最好做几次包括设计人员参加的预调查，须几经试用和修改方可臻完善。

7.对调查员的要求　对调查员的最基本要求是实事求是的科学工作态度和高度的责任心。调查员要有一定的文化水平，但是并非医学水平越高的人越适于做调查工作。相反，有医学知识的人易于掺入自己的假设和看法，调查时易于诱导性地提问题而产生信息上的偏倚。从这个意义上讲，倒不如非医务人员调查更客观。对调查员应经过严格的培训和考核再决定取舍。

（四）普查、筛检及抽样调查

1.普查和筛检　现况调查若是为了早期诊断、治疗病人，在特定时间、特定范围内进行全面调查称为普查（censns）。特定时间应当较短，甚至指某时点。特定范围指某个地区或具有某种特征的人群。

普查的目的除了早期发现和治疗病人之外（如各地开展宫颈癌的普查），有时还是为了了解疾病和健康状况的分布而进行的。前者如了解血吸虫病、高血压病、冠心病等的分布；后者如对儿童发育、营养的调查等。

普查不适用于发病率很低或无简易诊断手段的疾病。因是横断面调查，故一般只能获得阳性率或现患率而得不到发病率资料。同时，还应注意普查的成本和收益问题。如过去用拍胸部小于X线片来普查肺结核，成本高、收益少，现已不再使用。

筛检（screening）的目的主要是为了早期发现可疑患者，以便能进一步确诊，达到早期治疗的目的。筛检实际可看做普查过程中一个较早的组成部分。其方法及评价见第五章。

2.抽样调查　如果现况调查的目的是为了查明现患情况或当前某病的流行强度，则可用抽样办法进行调查，即抽样调查。例如我们要研究某个地区某病现患率，该目标地区的总体人群即目标人群（target population）或叫抽样框架（sampling frame），按统计学原则从其中抽取部分人作为调查对象，即样本人群或研究人群（study population）。然后，可根据样本人群的结果推断目标人群的现患率。

抽样调查比普查费用少、速度快、覆盖面大、正确性高。

抽样调查的缺点是不适用于患病率低的疾病，不适用于个体间变异过大的资料，并且设计、实施和资料的分析均较复杂。

抽样必须随机化，样本必须足够大，这两点是抽样调查的基本原则。

（1）抽样方法：目前在流行病学调查中使用的抽样方法有单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样和多级抽样。在现况调查中，后三种方法较常用。

1）单纯随机抽样（simple random sampling）：这种方法的基本原则是每个抽样单元被抽中选入样本的机会是相等的。简便、易行的科学分组方法是利用随机数字表。抽签、抓阄的方法严格地说不能达到完全随机化，但因其简单、实用，小范围的抽样仍可使用。简单随机抽样首先要有一份所有研究对象排列成序的编号名单，再用随机的方法选出进入样本的号码，已经入选的号码一般不能再次列入，直至达到预定的样本含量为止。

单纯随机抽样的优点是简便易行。其缺点是在抽样范围较大时，工作量太大难以采用；以及抽样比例较小而样本含量较小时，所得样本代表性差。

2）系统抽样（systematic sampling）：此法是按照一定顺序，机械地每隔一定数量的单位抽取一个单位进入样本。每次抽样的起点必须是随机的，这样系统抽样才是一种随机抽样的方法。例如，拟选一个5％的样本（即抽样比为1/20），可先从1～20间随机选一个数，设为14，这就是选出的起点，再加上20，得34，34加20得54，……。这样，14，34，54，74，94就是第一个100号中入选的数字，以后依次类推。

系统抽样代表性较好，但必须事先对总体的结构有所了解才能恰当地应用。

3）分层抽样（stratified sampling）：这是从分布不均匀的研究人群中抽取有代表性样本的方法。先按照某些人口学特征或某些标志（如年龄、性别、住址、职业、教育程度、民族等）将研究人群分为若干组（统计学上称为层），然后从每层抽取一个随机样本。分层抽样又分为两类：一类叫按比例分配分层随机抽样，即各层内抽样比例相同；另一类叫最优分配分层随机抽样，即各层抽样比例不同，内部变异小的层抽样比例小，内部变异大的层抽样比例大，此时获得的样本均数或样本率的方差最小。

分层抽样要求层内变异越小越好，层间变异越大越好，因而可以提高每层的精确度，而且便于层间进行比较。

4）整群抽样（cluster sampling）：抽样单位不是个体而是群体，如居民区、班级、连队、乡、村、县、工厂、学校等。然后用以上几种方法从相同类型的群体中随机抽样。抽到的样本包括若干个群体，对群体内所有个体均给以调查。群内个体数可以相等，也可以不等。

这种方法的优点是，在实际工作中易为群众所接受，抽样和调查均比较方便，还可节约人力、物力和时间，因而适于大规模调查。但整群抽样要求群间的变异越小越好，否则抽样误差较大，不能提供总体的可靠信息。

5）两级或多级抽样（two-stage or multi-stage sampling）：这是大型调查时常用的一种抽样方法。从总体中先抽取范围较大的单元，称为一级抽样单元（例如县、市），再从抽中的一级单元中抽取范围较小的二级单元（如区、街），这就是两级抽样。还可依次再抽取范围更小的单元，即为多级抽样。

多级抽样常与上述各种基本抽样方法结合使用。

（2）样本含量

1）对均数做抽样调查时的样本含量公式：

n=(u_aσ/δ)²（式3-1）

式中n为样本含量，u_α为正态分布中自左至右的累积概率为σ/2时的u值（如u_0.05=1.960，u_0.01=2.576）,σ是标准差，δ是允许误差。也可用如下公式：

n= (t_as/δ）²（式3-2）

式中s为样本标准差代替总体标准差σ，以t分布中的t_α代替正态分布中的u_α。当样本含量n<30时，用后一个公式更合适。

例：欲调查某病病人血红蛋白含量，据以往的经验，σ=3.0g/100ml，要求误差不超过0.5g/100ml，并定α=0.05，则该调查样本大小为：

n=(t_as/δ)²=1.960×3.0/0.5)²≈139(人）

2）对率做抽样调查时的样本含量公式：

N=K×Q/P（式3-3）

N为调查例数，P为预期阳性率，Q=1-P。当容许误差为10％时，k=400；容许误差为15％时，k=178；容许误差为20％时，k=100。（见表3-2）。

表3－2　按不同预期阳性率和容许误差时现况调查样本大小

预期阳性率	容　许　误　差
	0.1P	0.15P	0.2P
0.05	7600	3382	1900
0.075	4933	2193	1328
0.10	3600	1602	900
0.15	2264	1000	566
0.20	1600	712	400
0.25	1200	533	300
0.30	930	415	233
0.35	743	330	186

表3-2是用上式计算出来的样本大小，可参考使用。但须注意，当流行率或阳性率明显小于1％时，此式不适用。

四、爆发与流行的调查

爆发调查是指对某特定人群短时间内发生多例同一种疾病所进行的调查。爆发有传染病的爆发。传染病的爆发有集中、同时的爆发，也有连续、蔓延的爆发。前者如呼吸道传染病、食物中毒的爆发；后者如痢疾、伤寒、甲型病毒性肝炎的爆发等。爆发也有非传染病的。如“麻痹症”爆发，“抽搐症”爆发，出血性疾患爆发，急性皮炎爆发等，表现形式多种多样。对非传染病爆发调查的思路、方法及步骤与对传染病的大同小异。

（一）爆发类型、流行曲线及暴露时间

1.爆发类型　爆发可根据暴露于病原体的性质和时间长短，蔓延和传播的方式以及爆发和流行的间期而分类。

（1）同源爆发（common source outbreak）：指某易感人群中的成员同时暴露于某共同的病原体或污染源而引起的爆发。例如，一次会餐引起的食物中毒爆发。但是也可能是由于某媒介物受到污染，例如包装的食品、罐装的饮料或药物等。此时由于暴露（即消费）的地点和时间可能有所不同，因而在不同地点和时间引起爆发。

（2）连续传播性流行（propagated epidemic）：致病性病原体从一个受感者转到另一个受感者。转移可通过直接接触或经中介的人、动物、节肢动物或媒介物而实现；还可以通过行为传播，如静脉内使用毒品者和同性恋者中的乙型肝炎和艾滋病的传播。

（3）混合型（mixed epidemic）：以上两型结合。通常是先发生一次同源爆发，而后通过人与人的传播继续流行。例如经食物传播的伤寒、甲型肝炎等。

2.爆发终止　具有下列条件之一项或多项时，爆发或流行通常终止。

（1）污染源或致病源消除或改变。

（2）传递环节中断或消除。

（3）暴露者或易感者明显减少或已没有。这种情况可通过离开传染源、发生该疾病、主动或被动免疫、预防用药等而发生。

3.流行曲线（epidemic curves）以横坐标为时间尺度，纵坐标为病例数，把各单位时间内（小时、日、周、月或年）发生的病例数标记在相应的位置上，可构成直方图或线图，称流行曲线。流行曲线因病原体、传递方式、每传递一代的时间、暴露的类型和时间长短的不同而异，同时还取决于潜伏期长短和暴露的易感者人数。图3-2为几种典型的流行曲线图。图中I表示一次简单的同源暴露引起的爆发，如某次会餐后的食物中毒爆发，所有病例都集中在A-B这段时间内，这段时间即为有关疾病的常见潜伏期范围。

图3-2 几种典型的流行曲线图

有一类传染病例如伤寒，同源暴露感染的病例通常可通过人与人之间的传播蔓延，因此可有一定数量的二代病例出现，因而流行曲线可持续一段时间（图Ⅱ中B-C）。

图中Ⅲ的流行持续时间更长，并且终止时的疾病发生率与流行发生前的水平相似或更高。如系同源暴露，可能因人与人间的传播未能得到控制，或者同源暴露持续了较长一段时间，如某水井被附近厕所不断污染造成持续性同源爆发。

图中Ⅳ表示一次非同源暴露，其病例出现缓慢，逐渐积累增多，在爆发过程的早期，有时可能看到波浪形的曲线，“波”代表连续传播的“代”，两个波峰之间的间隔为平均潜伏期。肠道疾病、呼吸道疾病及人作为宿主的虫媒传播疾病中可见到这种流行曲线。

还有一种传播形式，即通过行为或文化教养特点的传播。如图3-3示英格兰58名年轻人滥用海洛因者的传播。

图3-3 英格兰Crawley58名年轻人嗜用海洛因成瘾的连续传播流行曲线（Abarcon.1969）

转引自 Barker.1990

4.暴露时间的推算　暴露时间的确定关系到调查范围和可疑病原的追查，所以是至关重要的。根据潜伏期可以推算暴露时间。如果病原已知，同源性爆发的暴露时间推算方法有两种：一是从位于中位数的病例的发病日期（或流行曲线的高峰处）向前推一个平均潜伏期，即为同源暴露的近似日期。图3-4示一次同源暴露的伤寒流行曲线。83例病例的第42例为中位病例，于3月29日发病，向前推一个平均潜伏期14天，3月15日便是共同暴露的近似日期。另一种方法是从第一例发病日期向前推一最短潜伏期7天，再从最后一个病例发病日期向前推一个最长潜伏期21天，这两个时点之间，即3月14日至17日之间的某个时间可能是同源暴露的时间。

图3-4 在一次伤寒同源爆发中估计可能的暴露日期

（二）调查方法

1.确定问题，核实诊断　确定流行或爆发是否存在是首当其冲的问题。为此目的，早期发现致病源是最重要的一步。这不仅是为了识别爆发或流行的疾病，而且还可能明确传播机制和控制手段。为了诊断病例，首先要有疾病的工作定义（working definition），以便识别和报告病例。当对传播的来源、方式或病原体了解更多以后，有时有必要修改病例的诊断标准。

2.评价现有的资料，全面考察疫情，计算各种罹患率　应尽可能地早确定爆发疾病的流行病学特征，包括不同人群、时间和地点的发病资料、临床特点及环境的评价。具体步骤如下：

（1）确定爆发的范围。

（2）如果可能，通过适当的实验室检查确定病因学诊断。

（3）识别所有的处于危险的人。

（4）识别主要的临床和流行病学特征，包括发病的年龄、性别、种族情况，发生的日期，以及有关的血液学指标。

（5）获得水、食物、空气等可能与病原传播来源有关的环境中样本的基础资料。

（6）获取有暴露危险的人的名单、食堂苹果、家庭或旅馆的位置等资料。

（7）组织调查队伍，包括流行病学家、临床医师、实验室工作者和其他卫生人员。

（8）与当地行政部门联系以取得支持。

3.可能的传播方式　当暴露于一个共同来源（如空气、水、牛奶、某种食品、受感染的人、动物、寄生虫等）的某些人比其他罹患率高得多时，或能找到有关的致病源时，则传播方式可能查明。

4.注意特殊情况　爆发的调查主要是寻找与该病最高发病率有关的暴露。与此同时，调查者应特别注意，为什么某些人有暴露却未发病，而某些人无暴露却发病了。这些情况常可提供关于爆发来源及传播方式的线索。例如，1994年夏季在北戴河开会的天津某学术团体发生了食物中毒。一名临时到会的干部吃了某晚餐后出现了同样的症状，而该团体中吃了某晚餐但未吃扒海参这道菜者均未发病。这些证据强烈地提示该晚餐的扒海参是疾病的来源。

5.形成假设并检验假设　流行病学工作者将可利用的资料集合起来后，对爆发的来源和传播方式提出假设，就像临床医生检查病人后做出临床诊断一样。然后，对假设是否正确进行检验，包括进一步分析，实验室检查，或者针对可疑来源或可疑传播方式的某种控制措施的效果评价。应当能证明：①所有病例、实验室资料和流行病学证据与初步假设是一致的。②没有其他假设与该资料相符。③暴露程度越大（或假设的致病原的剂量越高）疾病的发生率越高。

6.爆发调查中应边调查、边分析、边采取控制爆发与流行的综合措施，以免延误时机。

7.总结报告　包括爆发的经过，调查过程与主要表现，采取的措施与效果，经验教训与结论等。尽量用数字、表格、统计图来说明。报告既可供行政当局决策时参考，还可能有医疗和法律上的用途。

由以上所述，可见爆发调查中大量的工作属于描述性研究。但是在进一步调查分析中，常需对可疑的爆发原因进行假设检验，这必须通过病例对照研究和队列研究技术来完成。将患病的与未患病的两组暴露于某可疑致病因子的比例进行比较，看是否有显著差异；或者比较有暴露史与无暴露史的两组罹患率有无统计学上有意义的差别。从而使判断爆发的原因更可靠更有说服力。近些年来，爆发调查时，病例对照的研究方法应用越来越普遍。因此，爆发调查中既有描述性研究，又常包含分析性流行病学研究。

本书在绪论的“流行病学研究方法”一节中已经介绍过流行病学观察法可分为描述性研究与分析性研究两大类。对于病因研究来说，这两类方法可以看成是研究过程中的两个相互联系、相互补充的阶段。描述性研究结果可以为病因和危险因素的研究提供构成假设（假说）的线索（“病因的概念”将在第七章详述）。所谓病因假设是对某因素与某病因果关系的一种推测性的可检验的解释。检验结果可以支持或不支持原来的假设，也可产生新的假设。

例如，“吸烟引起肺癌”曾是一个概念性假设（conceptual hypothesis）但“某年某地某人群中每天吸烟20支以上长达20年的男子患肺癌的危险性显著大于不吸烟或少吸烟的同龄男子”就是一个可形成具体研究问题并可加以检验的假设。可检验假设又称可操作假设（operational hypothesis）。概念性假设通过研究设计而与可操作假设相联系。

分析性研究就是检验假设的一类研究方法。但研究结果也可产生新的假设。分析法主要有病例对照法和队列研究法两种，后者又可分为前瞻性与回顾性两种。

一、病例对照研究

（一）概说

病例对照研究（casecontrol study）是主要用于探索病因的一种流行病学方法。它是以某人群内一组患有某种病的人（称为病例）和同一人群内未患这种病但在与患病有关的某些已知因素方面和病例组相似的人（称为对照）作为研究对象；调查他们过去对某个或某些可疑病因（即研究因子）的暴露有无和（或）暴露程度（剂量）；通过对两组暴露史的比较，推断研究因子作为病因的可能性：如果病例组有暴露史者或严重暴露者的比例在统计学上显着高于对照组，则可认为这种暴露与患病存在统计学联系，有可能是因果联系（图4-1）。究竟是否是因果联系，须根据一些标准再加以衡量判断（详见第七章“病因及其推断”）。所谓联系（associatiom）是指两个或更多个变量间的一种依赖关系，可以是因果关系，也可以不是。

图4-1 病例对照研究示意图

例如，对一组肺癌病人（病例组）和一组未患肺癌但有可比性的人（对照组）调查他们的吸烟（暴露）历史（可包括现在吸烟否，过去吸过烟否，开始吸烟年龄，吸烟年数，最近每天吸烟支数；如已戒烟则为戒烟前每日吸烟支数，已戒烟年数，等等）。其目的为通过比较两组吸烟史的差别，检验吸烟（可疑病因）与疾病（肺癌）有因果联系的假设。这就是病例对照研究。

实例1.吸烟与肺癌的关系。

英国流行病学家A.B.Doll与R.Hill于1948～1952年进行过一项病例对照研究。他们从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、种族、职业、社会阶层等条件匹配一个对照；对照系胃癌、肠癌及其他非癌症住院病人，也是1465例。由调查员根据调查表询问调查。经分析数据，得到的主要结果有：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组：男性占0.3％，女性占31.7％；而对照组中男性不吸烟者占4.2％，女性占53.3％，差别均很显著；②肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25支/日）显著多于对照组；③随着每日吸烟量的增加，肺癌的预期死亡率。（推算出的年死亡率）也升高，例如男性45岁～64岁组日吸烟25～49支者与不吸烟者死亡率之比为2.94/0.14，即前者的率为后者的21倍；④肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多，而病例中已戒烟者的停吸年数也少于对照组中已戒烟者。

以后，Hill，Doll，Peto等又用前瞻性队列研究法深入研究，经长达20年（女性经22年）的观察，更加令人信服地提示出吸烟为肺癌的主要病因以及吸烟对健康的其他多种危害。他们的结论已为其他许多研究所证实，成为许多国家提倡不吸烟、限制吸烟及限制卷烟销售政策的科学基础。

病例对照研究是最常用的分析流行病学方法。因其需要的调查对象数目较少，人力、物力都较节省，获得结果较快，并且可由临床医生在医院内进行。对于少见病的病因研究，常为唯一可行的方法。但这些优点都是与前瞻性队列研究相对而言的，实际上倘与同等规模的临床研究或实验室研究比较，病例对照研究所费的时间与精力可能更多。

本书以临床医学专业学生为主要读者，并不要求他们能掌握或独立应用分析流行病学方法，目标只是了解大概、扩大眼界、培养科学思辨能力，领会科学上获得一个发现或作出一个结论的复杂过程及需要的客观态度。

病例对照研究是从现在是否患有某种疾病出发，回溯过去可能的原因（暴露），在时间顺序上是逆向的，即是从“果”推求“因”，所以又称回顾性调查、研究。

病例对照研究（及其他类型的流行病学研究）中所谓的暴露（exposure）是指研究对象（病例或对照）具有某种疑为与患病与否可能有关的特征或曾受到某种疑为与患病与否可能有关的因子的影响。所谓特征（characteristic）可以是体质上的、生理上的、也可是心理精神上的；即可以是遗传性的也可以是获得性的；所谓因子（因素）既可以是外界的也可以是机体内在的；特征或因子可以是致病性的，也可以是保护性的（使人免于患病的）。因此，“暴露”是一个涵义广泛的概念。

（二）方法

1.样本含量的估计　为了研究一种暴露与疾病的关系需要多大一个样本，也就是需要多少个病例和多少个对照，首先取决于4个条件：①人群中暴露者的比例；②假定暴露造成的相对危险度（其涵义详见后文）；③要求的显著性水平；④要求的把握度。从这4个条件估算样本的含量的方法，详见附录五。实际上，样本含量还受许多因素的制约，例如病例和对照的来源、财力、人力、完成期限等。假定只有一定数目的病例与对照可以利用，则一个研究能查出的最小相对危险度是多少？又假定经费数目已限定，则应选多少个病例与对照才能取得最大的把握度，这些都是应考虑的问题。此外，评价交互反应，控制混淆因素，亚组分析，每例多个对照等均影响所需样本的大小。

2.病例和对照的来源与选择

（1）病例：主要有两种来源：①从医院病人选择，即是从某一所或若干所医院选择某时期内就诊或住院的某种病的全部病例。病例应符合统一的、明确的诊断标准。最好是新发生的（新诊断的）病例。因为一种病的全部病例不大可能都有进入某一所或几所医院的同等机会，能进入的只是其中符合条件（即选择因素）的那一部分，所以不要求能代表某时某地的全部病例，但应要求能代表产生病例的人群，即该人群只要发生该种病例均可能进入该院。这样，结果的普遍性虽受限，但真实性不受影响，而真实性是普遍性的前提。这种研究称为以医院为基础的（hospital-based）病例对照研究；②从某特定人群选择病例，即是以符合某一明确规定的人群在某时期内（一年或几年，视病例发生多少而定）的全部病例或当病例数过多时以其中的一个随机样本作为研究对象。其优点是选择偏倚比前一种来源的小，结论推及该人群的可信程度较高。这种研究称为以人群为基础的（population-based）病例对照研究。

（2）对照：设立对照的目的在于估计如果疾病与暴露无联系，则病例组的暴露率可能为多少，也就是为比较提供一个基准。因此，对照与病例在一些主要方面必须具可比性。首先，对照必须从病例所来自的人群选择，对照是有可能成为病例的人，换言之，每一病例在未发病前应该是合格的对照，而每一对照若发病都有可能成为病例组的成员。对照选择是否恰当是病例对照研究成败关键之一。

通常的做法是：如果病例组来自某一特定人群，则可以该人群的非病例（即未患该种疾病的人）的一个随机样本作对照；如果病例来自某所医院，则可从同医院同时就诊或住院的其他病例中选择对照。要求对照具有和病例一致的某些特征，即对照与病例有可比性，例如性别、年龄、居住地等；同时要求对照没有患和研究因子与研究疾病有关的其他疾病的可能。例如，研究吸烟与肺癌的关系时，不能以慢性支气管炎病人为对照，因为吸烟同时是这两种病的可能病因；研究胃癌的病因不能以“慢性胃炎”病人为对照，因为这两种病在病因上有密切关系，前者可能是后者在病因链上的一环。上述要求的目的都是减少混淆偏倚。其他来源的对照如病例的邻居、同事、亲属等。各种不同来源的对照要解决的问题不同，都各有其局限性。例如，邻居对照可控制社会经济地位的混淆作用，兄弟姊妹对照是考虑控制早期环境的影响和遗传因素的混淆作用（极端要求为用同卵孪生），配偶对照是主要考虑成年期环境的影响。最常采用的方式是对照和病例都选自同一医院，因为理论上他们都来自该医院所服务的同一人群，而且对两者都可在相同的环境中进行调查，也易于合作。但是由于不同病种的患者入院的机会不同，有可能使本来与某病无关的特征在医院病例中表现出虚假的联系（详见第七章“病因及其推断”）。为了减少这种偏倚发生的可能性，应该选取多种疾病而不是一种疾病的病人作对照。

3.病例与对照的配合　设置对照的作用在于平衡除了研究因子（暴露）以外的其他可能影响患病的因素，也就是说如果暴露与所研究的疾病不存在联系的话，病例的暴露比例（率）应该与对照的无显著差别；如果发现显著差别，既然对照与病例在其他有关方面都可比较，因此可以推断患病与否可能是与暴露率的差别有联系。为使两者具可比性，首先可以通过限制选择病例与对照的范围（例如年龄范围、性别、种族等），使有关因子尽可能齐同。病例组与对照组的某些特征不应存在显著差别，即应该均衡。

另一个选择对照的重要方法叫匹配（matching，曾译“配比”），又称匹配抽样（matchedsampling），就是在安排病例与对照时，使两者的某些特征或变量相一致。具体做法有两种：一种叫成组匹配或频数匹配，即在选择好一组病例之后，在选择对照组时要求其某些特征或变量的构成比例与病例组的一致（即在两组的总体分布一致），例如性别、年龄构成一致，具体做法上类似分层抽样。另一种做法叫个别匹配，就是以每一病例为单位，选择少数几个特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照者组成一个计数单位或计数和分析单位。一个病例匹配一个对照的（即1:1匹配）一般称为配对，也就是说由一个病例和一个对照组成对子（pair）为一个计数单位。

个别匹配，特别是1:1匹配，最常被采用。理论上，一个病例可以匹配多个对照，但研究证明病例与对照之比超过1:4时，统计效率不会明显增加，但工作量却增大。如果病例与对照来源都充足，调查费用又差不多，则以1:1匹配最合适；如果病例数有限而对照易得，则可采用一个病例匹配几个对照的办法以提高统计效率（例如实例2）。

在病例对照研究中采用匹配的目的，首先在于提高研究效率（study efficiency），表现为每一研究对象提供的信息量的增加。匹配后再按匹配的因素进行分层分析，可使每一个匹配层中都有一定数目的病例与对照，不至于因有的层只有病例有的层只有对照而无法对比，不能提供信息。其次，在于控制混淆因素的作用。所以匹配的特征或变量必须是已知的混淆因子，至少也应有充分的理由这样怀疑，否则不应匹配。

无论是否采用匹配设计，为控制混淆作用都须在分析阶段用分层、标准化或多元分析，但匹配后再按匹配因素作分层分析可以提高分析的效率，也就是提高了控制混淆因素的效率。

但是匹配也要付出代价：匹配增加了寻找对照的速度，以同样的低价也许可以得到更多不匹配的对照，从而扩大样本含量。从这个意义上说，匹配又降低了研究效率。增加匹配项目又会导致可能作为对照者的减少，无法找到可匹配对照的病例只得被剔除；一个项目一经匹配不但使它与疾病的关系不能分析而且使它与其他研究因子的交互作用也不能充分分析。把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，如果匹配的因素与暴露有联系，就可能人为地造成更多的病例与对照暴露史一致的对子，徒然丢失信息，增加工作难度的结果反而是降低了研究效率。这种情况称为匹配过度（over-matching），应注意避免。

匹配的变量应一致到什么程度，取决于变量的性质、实际可能与必要：离散变量（即属性，无中间值的变量）可以完全匹配，连续变量（在一定范围内可取任何值的变量）往往划分为若干类或组，再按此匹配。例如按年龄分组、按血压分组、按吸烟量分组匹配。分得太细，会增加工作难度，也不一定必要，例如年龄要求同岁；但分得太粗，例如年龄按10岁分组，又达不到控制混淆作用的目的。

当估计有许多可能的混淆因素需要控制时，倘仅靠分层则因层数太多不能保证每层均有病例与对照，所以采用匹配以保证有效的分层分析。其次，有的列名变量包含许多类别或内容复杂（例如职业、种族、居住地、籍贯、兄弟姊妹等），如是可能的混淆因子，应加匹配。否则单靠分层不能控制混淆作用。

匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与之平衡时，个别匹配最为有用。

一般除性别、年龄之外，对于其他因素是否列入匹配须持慎重态度，以防止匹配过头及徒增费用和延长完成时间。

4.计划和执行　病例对照研究在制订计划和执行时应注意以下问题：

（1）主要假设的说明是否清楚、简明而且可以检验？

（2）疾病与暴露变量的定义清楚、明确否？

（3）是否拟探索剂量反应关系和多个危险因素的联合作用？

（4）为解答问题所需之病例数和对照数能否得到？这样大小的样本能查出的最小相对危险度是多少？与估计的相差多少？[参考附录五（四）节]。

（5）病例来源及抽样技术明确否？病例数与对照数之比是多少？匹配否及匹配哪些变量？

（6）调查表（问卷）是否已包括打算测量的所有变量并能够收集到需要的数据？其详尽程度是否已足供分析之用？

（7）医院记录（病历）及其他来源的信息、从体检、实验室检查、病理切片等获得的数据需表格记录否？

（8）调查表经过试用否？其真实度与可靠度（重复性）经评估否？访问时拟使用帮助回忆的实物、模型或图片否？

（9）调查员、质控员、病历摘录员、编码员的工作手册已编好否？须专门培训否？

（10）组织机构、人员、设备、经费落实否？

（11）协作单位有书面协议否？有关领导机关已批准否？将诊断根据（切片、标本、影像图片等）送到主持单位复核安排妥当否？

（12）实验室检验项目或用仪器检测的项目所用仪器、方法、试剂是否符合标准？结果的真实度与可靠度经过考核否？

（13）经治医院、医生是否同意提供病例和对照？是否必须取得研究对象在了解情况后的书面同意？资料、数据怎样保密？怎样保存？

5.数据分析　须分析什么项目，计算哪些统计量，用什么统计学方法，用手工（计算器）还是计算机，如用后者怎样建数据库和用什么软件包，等等，都应包括在设计之中，手工计算时还应拟好相应表格。现在计算机及统计软件包的应用渐趋普及，过去很难进行的一些复杂的统计检验现在很快就可完成并打印出结果还可绘出统计图。但是，一些流行病学专家主张先用手工计算基本内容以熟悉数据，然后再由计算机作复杂运算（多元分析）。

本节要介绍的是基本原理和基本方法，无论用手工或机器运算，这些都是应熟悉的。

病例对照研究数据分析的中心内容是比较病例和对照中暴露的比例并由此估计暴露与疾病的联系程度，并估计差别与联系由随机误差造成的可能性有多大，特别要排除由于混淆变量未被控制而造成虚假联系或差异的可能。进一步，还可计算暴露与疾病的剂量反应关系，各因子的交互作用（对一种因子的暴露会不会影响对另一种因子的效应），等等。非匹配和匹配设计的研究，数据的分析方法有一些不同。

（1）非匹配数据的分析：首先要检验病例组与对照组在某些主要特征（即可能成为混淆因子的特征）的构成上是否没有显著差别（均衡性检验）。

1）联系的显著性与联系强度：某个因素与某种结局（患病或死亡）之间的联系是否有统计学显著性，常用χ²检验。最简单的情况是因素与结局都只分为“有”或“无”两类，数据可纳入一张2×2表（即四格表，又称四格列联表），例如表4-1。χ²检验可用四格表专用公式（式4-1）。但χ²值的大小并不表示联系的强度。χ²≥3.84时，设两者无联系的假设（无效价设，H₀）被否定，而转向存在联系的假设（备择假设，H_A），这个判断错误的可能性为≤0.05（即ρ≤0.05）。χ²值越大，判断错误的可能性越小。

表4-1 危险因子与疾病的联系

患病	有暴露史	无暴露史	合计
有	a	b	a＋b
无	c	d	c＋d
合计	a＋c	b＋d	a＋b＋c＋d＝n

统计学显著性可以评价在多大程度上可用机会解释所观察到的联系。但如数据本身存在系统误差，统计学显著性检验就无意义，因为它不能区别联系的真或假（由偏倚、混淆所致的联系）。此外，统计学显著性检验结果极大地受样本含量的影响，样本小则随机变异大；即使实际上暴露的作用很大，也会导致“不显著”的结论。所以“不显著”应理解为“不足以否定无效假设”。

（式4-1）

现况调查和队列研究（见本章“二、队列研究”）可以计算暴露者（或具某特征者）和未暴露者（或不具某特征者）的患病率或发病率，因为分子数与分母数是已知的。也可以计算相对危险度（见本章公式4-11）。这是联系强度的一个指标。

但是病例对照研究因为不能计算出患病率或发病率所以不能计算相对危险度，但可用另一个联系强度指标——比数比（odds ratio，又译比，值比、优势比，缩写为OR）。比数比是两个比数之比。比数（odds）是表示一个事件发生机会大小的一种指标。以表4-1为例（字母代表数目），如果是队列研究与现况调查，可以计算发病（或患病）比数，暴露组的这个比数为α/c，未暴露组的这个比数为b/d。如果是病例对照研究，可以计算暴露比数，在病例组是α/b，在对照组是c/d。两组比数之比称为比数比，

OR =（α/b）/（c/d）=αd/bc

或

OR =（α/c）/（b/d）= αd/bc.（式4-2）

这个比正好是四格表中两条对角线上四个数字的交叉乘积αd与bc之比，所以四格表数据的OR又称交叉乘积比。OR可用于队列研究，但更重要的是用于病例对照研究。在少见病，OR可以当作RR去解释，即OR近似于RR。因在此情况下总体内不论暴露组或未暴露组中患病者的人数（分别记为A与B，用大写字母区别于样本数据的小写字母）都远少于未患病者的人数（C与D），所以在总体内A＋C→C，B＋D→D，于是

因为从随机样本的α/c与b/d可以估计A/C或B/D，所以可用αd/bc估计AD／BC，也就是说可以用OR作为RR的估计值。

暴露组与未暴露组的发病率或死亡率之比称为率比（rate ratio）。两组发病概率之比称为危险度比（risk ratio）。在少见病，这两个比和比数比均近似，可统称为相对危险度。

从OR（或RR）值可估计暴露与疾病的联系程度。这种联系的稳定性，即随机变异的大小可用显著性检验的ρ值和可信限来估计。OR是用来估评暴露与疾病的联系程度或即暴露作用强度的一个点估计值（0～∞），但为估计这个值受随机变异影响的程度，最好同时算出可能包括真值（参数）的一个取值范围，表示以一定程度的信心估计参数值所在的范围，称为可信限或可信区间（confidence interval）。计算方法详见附录五。如果可信限包括了无效值（OR=1），说明该联系无显著性；可信限的宽度又反映点估计值（OR）的稳定性，范围宽说明估计值不稳定，也就是随机变异程度大。所以现在认为仅计算出点估计值的意义有限，应同时计算出其可信限。

2）分层数据分析：病例对照研究在设计阶段可采用的控制混淆因素的方法有限制与匹配。限制是指对采用研究对象的范围加以限制，如混淆因素为列名变量（离散变量）可限定只采用某一类或几类对象（例如性别、职业、地区等），如为连续变量可限定只采用某一范围内（例如年龄组、段）的对象。其目的都是得到比较匀质的研究对象。如果一个因素在各对象间无差别或差别很小，它就不可能起到混淆作用，也就是得到了控制。可在分析阶段采用的控制混淆因素的方法有分层、标准化和多元分析。其中以分层分析最常用。

分层就是把样本按照一个或更多个混淆因子的暴露有无或作用程度而划分为若干个组，也就是“层”，再分别在每一层内分析所研究暴露与疾病的联系，计算各层的比数比（记为OR）；

表4-2 第i层内病例与对照按暴露有无分组

组别	病倒	对照	合计
暴露	αi	bi	m1i
未暴露	ci	di	m0i
合计	n1i	n0i	ni

如果各层 具有齐性[齐性检验方法见附录五（一）]，则可以计算总的即各层OR的合并OR。因其方法系Mantel与Haenszel两人所开发，所以通常记作OR_MH。因在同一层内作为分层标志的因子对病例组与对照组的作用都是相同的，所以对所研究的暴露与疾病的联系便不会发生混淆作用。其原理与匹配相同，实际上1:1匹配就是一种最细的分层，每层只包括一个病例与一个对照。合并OR是概括各层OR的一个指标。

合并OR的计算方法：

（式4-3）

OR_MH可信限的计算方法及计算实例见附录五（一）。

OR_MH如果不等于1，那么与1的差异是否显著？可用作显著性检验，其方法如下：

（式4-4）

式中，ai=各层四格表中的a数值，

检验假设（即无效假设）Ho：OR＝1，双侧备择假设HA:OR≠1。统计量X²_MH呈自由度为1的X²分布。

分层分析法举例：某地进行了一次食管癌病因的病例对照研究，共调查病例200例，人群对照776例。现分析其中饮酒与食管癌的联系，结果如表4-3。

表4-3 饮酒与食管癌的联系

饮酒史	病倒数	对照数	合计
饮　酒	171	381	552
不饮酒	29	395	424
合计	200	776	976

OR=6.11 χ²=84.29

可见饮酒与食管癌有强联系，但已知吸烟与食管癌也有强联系。为了分析饮酒与食管癌显示出的强联系是否可能与吸烟有关，或吸烟是否可能是一个混淆因子，可采用分层分析：按是否吸烟分为两组，再分析饮酒与食管癌的联系，结果见表4-4。

表4-4 饮酒与食管癌在吸烟与不吸烟者的联系

不吸烟者				吸烟者
饮酒史	病倒	对照	合计	饮酒史	病倒	对照	合计
饮　酒	69	191	260	饮酒	102	190	292
不饮酒	9	257	266	不饮酒	20	138	158
合计	78	448	526	合计	122	328	450

OR=10.3　χ²=53.99　OR=3.70　χ²=24.62

计算OR_MH，先用公式（4-3）计算

再用公式（4-4）作χ²检验：

χ²_MH＝76.84

ρ<0.00000001。用附录五公式（附式5-1）计算OR_MH的95％可信限，上限为8.09，下限为3.81。用附录五（一）的Woolf法作各层OR_i的齐性检验，结果说明各层间的OR差异显著，来自同一总体的可能性很小，所以OR_MH不能说明吸烟、饮酒与食管癌的联系，因此是无意义的。这种齐性检验可同时检验各因素间是否存在交互作用。本例的计算过程及结果解释见附录五（一）的计算实例。

以上关于分析方法的介绍，都是以暴露有无和疾病有无这种最简单的两分变量为例。实际情况常较此复杂，有必要时读者可参考专书。

多个混淆因子如用分层法同时控制多个混淆因子，则分成的层数将很多（例如，年龄分5组，性别分2组，吸烟与否2组，就已有20层），在样本含量不是特别大的情况下，每层的人数将剧减，而且各层中病例数与对照数或与未暴露者数目的比例波动很大，可能出现只有病例而无对照或相反以及人数为零的层，以致统计效率降低，信息丢失。这时应采用多元分析法解决问题。现在借助电子计算机及软件包，已可使过去用手工计算很难进行的几种方法成为普及。多元分析法在样本不是极大的情况下可同时控制多个变量的作用而不影响研究效率。现在应用十分广泛的是多元logistic回归分析。

（2）匹配数据的分析：本书只以1：1匹配的数据为例。数据分析的程序基本上与非匹配数据相同。

1）检验病例与对照的暴露比例是否有显著差别：就每一对中的病例与对照的暴露史而言，可能有四种组合情况（频数记为f ，有暴露记为下标1，无暴露记为下标0）：①病例有暴露，对照也有暴露（记为f₁₁）；②病例有暴露，对照无暴露（f₁₀）；③病例无暴露，对照有暴露（f₀₁）；④病例与对照都无暴露（f₀₀）。只有这四种组合，而且四者必居其一。设四种情况的对子各有f₁₁，f₁₀，f₀₁，f₀₀对，则全部数据可用一张四格表归纳（表4-5）。每格的数字代表对子数。

设暴露与患病无联系，即H₀：OR=1，x²检验用下式：

表4-5 配对数据的四格表

病倒	对照		合计
	暴露	未暴露
暴　露	f11	f10	f11＋f10
未暴露	f01	f00	f01＋f00
合计	f11＋f01	f10＋f00	N

（式4-5）

自由度=1。此式适用于较大样本。

2）比数比及其可信限的计算：只有病例与对照暴露史不相同的对子（f₁₀与f₀₁），才能提供关于暴露与疾病联系程度的信息。

OR=f₁₀/f₀₁(f₀₁≠0时)（式4-6）

OR可信限可用附录五公式（附式5-1）计算。

实倒1：有一项调查心肌梗死与高血压的关系的病例对照研究，用1：1匹配设计，以收缩压（SBP）≥18.6kPa（140mmHg）为高血压。数据如表4-6（虚构）。

表4-6 高血压与心肌梗死的病例对照研究

心肌梗死病倒	对　照		合计
	SBP≥18.6	SBP＜18.6
SBP≥18.6	15	60	75
SBP＜18.6	35	40	75
合计	50	100	150

用公式（式4-5）作卡方检验：

用公式（式4-6）计算OR：

OR=60／35＝1．71

用附录五公式（附式5-1）计算OR的95％可信限：

计算结果说明高血压与心肌梗死有中等程度的联系（OR=1.71）。高血压患者患心肌梗死的危险度较非高血压者约高出70％。OR的可信限不包括1，说明OR值有显著性。

（3）人群归因危险度：在一定条件下，从病例对照研究结果可以算出人群归因危险度，详见“队列研究”。

（三）病例对照研究的偏倚

偏倚问题将在第七章详细讨论。三种主要偏倚，即选择偏倚、信息偏倚、混淆偏倚，在病例对照研究都可能发生。特别是选择偏倚，在医院为基础的病例对照研究更易发生。又因作为一种回顾性调查，特别易受回忆偏倚（信息偏倚的一种）的影响，因为暴露史主要须依靠被调者的回忆，但一些复杂烦锁的问题（如膳食史）很难正确回忆；一些被认为可能与患病有关的暴露史，病例易高估，对照易低估。如果调查员知道谁是病例谁是对照以及病因假设，则易于在调查时态度不同、重点不同，产生诱导作用，从而造成偏倚，称为调查员偏倚。这些都是在设计、执行和分析时应加预防和处理的。

实例2：女青年阴道腺癌（vaginal adenocarcinoma）和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究。美国波士顿妇产科医生AL Herbst注意到1966～1969年期间在该市Vincent纪念医院诊断了7例15～22岁的女青年患阴道腺癌。这本是一种罕见的女性生殖系统癌症，发病年龄一般在50岁以上。现在这种明显的时间和地区的聚集性以及大为提早的发病年龄，引起了Herbst医生探究其病因的兴趣。

初步调查结果发现这7例均无使用阴道局部刺激物的历史，除1例于发病后结婚外均否认有性交史。为详细了解这些病例从胚胎期至发病前的情况以及她们的母亲在妊娠期的情况，从而寻找病因线索，Herbst决定作一次病例对照研究。

另外，同时期在另一所医院也诊断了一例20岁的阴道腺癌病人。这样，共有8个病例。每例匹配4个对照。从病例出生的医院保存的出生记录中选择与病例在同等级病房中前后不超过5天出生的女婴作为对照候选人，优先选择与病例出生时间最近者为对照。由经过训练的调查员用调查表对病例、对照以及他们的母亲进行访问调查。

在列入比较的许多因素中，多数在两组间无显著差别。例如，出生时母亲的年龄、母亲吸烟史、哺乳史及X线照射史等。但有3个因素显示显著差别：母亲以前流产史，此次怀孕时阴道出血史，此次妊娠期曾用过已烯雌粉（DES）。三者的关系是：因有前两个因素存在才用DES治疗。尤以DES服用史差别最为明显（x²=23.22,p<0.00001）。

通过8个病例与32个对照的病例对照研究，Herbst等得出结论，母亲在妊娠早期服用DES可使其在子宫内受暴露的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。

实际上，在妊娠期用过DES的妇女很多，但她们的女儿发生阴道腺癌的危险并不高。病例对照研究结果提供的不是暴露招致的绝对危险度（发病率）而只是相对危险度。

从方法选择上，DES与阴道腺癌的联系问题，还可用历史性队列方法研究：收集在病例诊断前15～25年间曾在妊娠期用过DES的妇女的住院病历，再选择合适的、未用过DES的妇女的病历作为对照组。对两组妇女的女儿们进行随访，确定阴道腺癌的发生率是否有差别。因为这是一种罕见病，这样研究虽然理论上可行，但实际做起来困难很多。至于用前瞻性队列法研究罕见病的病因，虽然理论上也可行，但实际上做不到。因此，可以看出：病例对照法是研究罕见病的最经济最快捷的途径，常常是唯一实际可行的途径。Herbst等只用8个病例与32个对照所完成的病例对照研究就是一个有意义的例子。

二、队列研究

（一）概说

大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成。在此期间发生的许多事件都可能起致病作用。对一群人在某种病尚未明显发生前，对某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进行随访监测，是一种从“困”观“果”的研究方法。

队列研究（又译为定群研究、群组研究）（cohort study）就是这样研究病因的一种流行病学方法。研究对象是加入研究时未患所研究疾病的一群人，根据是否暴露于所研究的病因（或保护因子）或暴露程度而划分为不同组别，然后在一定期间内随访观察不同组别的该病（或多种疾病）的发病率或死亡率。如果暴露组（或大剂量组）的率显著高于未暴露组（或小剂量组）的率，则可认为这种暴露与疾病存在联系，并在符合一些条件时有可能是因果联系（图4-2）。

图4-2 队列研究示意图

各组除了暴露有无或程度不同之外，其他可能影响患病或死亡的重要因素应具有可比性（均衡性）。但并不要求除暴露状况外一切方面都可比，这在观察性研究中实际上是做不到的。有些因素可在数据分析中得到控制。

队列研究所观察的结局是可疑病因引起的效应（发病或死亡），除了所研究的一种病，还可能与其他多种疾病也有联系，这样就可观察一个因素的多种效应，而这正是队列法不可取代的用途。

根据作为观察终点的事件在研究开始时是否已经发生，可把队列研究分为前瞻性与回顾性两类。

另有一种双向型的队列研究，适于研究对人体兼有短期与长期效应的因素，可用回顾性队列法研究前者而用前瞻性队列法研究后者。

还有一种把病例对照法与前瞻法结合起来的设计。其特点是用队列法建起队列（研究对象）并随访发现其中发生的病例，然后用病例对照法调查病例及队列中适于作对照的一部分人的暴露史。这里，病例与对照都来自一个界定明确、有基线资料记录的队列，暴露史的质量较高，还可以有病例尚未发病时的实验室检验记录，而且可以省去对占绝对多数的未发病成员的暴露史调查。

队列研究从方法上来说并不比病例对照法复杂，但实际进行起来却问题较多，因为观察人数多、期限长，组织工作复杂，开支庞大。但是，队列法是一种重要的医学观察方法，已经为解决现代医学的一些迫切问题（例如癌症和心血管病）做出重要贡献，所以作为临床医生也应该对其原理有所了解，而且这对于科学思维能力和批判地阅读能力的培养，也是大有裨益的。

（二）前瞻性队列研究

前瞻性队列研究首先根据研究对象在加入研究时的暴露情况分组，以后通过直接观察或其他信息渠道确定其中在某段时间内（对慢性病通常为10年至二三十年）发生的病例或死亡，最后比较各组的发病率或死亡率。

1.研究队列的选择

（1）特别暴露组：因为队列研究通常用于验证经过病例对照研究建立起来的假设，已有关于可疑病因的足够知识供选择暴露组之用。可选择超额暴露于可疑病因或生活习惯或职业可能与所研究疾病有关的人，建立暴露组。另外设一个未暴露组（对照组），用于估计暴露组倘未暴露于该因素时可能的发病或死亡水平。有时可不设对照组，而是把暴露组的率与全人群的率作比较，因为对特殊暴露（例如职业、医药）而言，暴露者在人群内总是少数或极少数，所以可把全人群的率视作未暴露者的率。

（2）某人群的一个样本：某个人群（例如工厂）内的成员对可疑病因的暴露状况不同时，可分作不同的组并互相比较（又称内部比较）。

不论哪种队列，都应选择暴露情况易查明，便于随访又较稳定的人群。如果从全人群（例如某地）抽取样本建立队列，应限于从暴露者比例高的范围内（例如某年龄段）或严重暴露者（即高危人群）之中抽样，这样可使所需样本较小，随访期较短。

样本含量的估计见附录五（三）。

2.基线资料的收集　首先，暴露必须有明确定义。其次，根据资料或特别检查结果，评定队列成员的暴露状况，剔除其中已患或疑似已患所研究疾病的人和对之不易感的人。原则是只能以受危者，即有可能患这种病但并未患这种病的人，作为观察对象。除所研究的暴露之外，还要收集与患病危险度有关系的其他暴露的资料。资料来源有医疗记录、劳动记录、劳保资料、访问、医疗检查、环境测定等。

职业暴露的测定是个复杂问题。最好有实测个人暴露量数据。如没有，可以工种（工作岗位或车间）作为暴露指标，再加暴露时间（工龄），作为暴露剂量的间接粗略估计。暴露剂量的测定为研究剂量反应关系所必需。剂量反应关系在此是指暴露剂量和一个人群中发生某一标准反应（如发病、死亡等）的人数的关系。

有的因子除职业环境暴露外，还有来自家庭环境、局部环境和区域环境的暴露，评价个人或人群暴露量时都应包括在内。

与个人生活习惯或性格有关的因子，如吸烟、膳食、体力活动等，须通过访问调查和填表加以定量测定。

研究因子属于生理、生化指标的，须检查测定。

3.随访　应进行尽可能完全的随访，以确定各成员的结局。所谓结局是预定的观察终点，通常是死亡或发病。如以其他健康效应作为终点，则其确定更复杂。

随访的方法有直接的，如函调、面谈、定期体检，有间接的如医院病历，死亡登记、疾病报告卡、人事档案、劳保资料、保险档案等，须根据结局的性质选用。

随访的目的主要有二：①确定哪些人尚在观察之中，哪些已死亡，哪些已无法追踪，即弄清楚率的分母的信息；②确定终点事件的发生，即确定关于率的分子的信息。关于分子的信息，必须尽可能地正确；关于分母的信息，如果无法掌握每一成员的动态，则不得已时也可用抽样、用寿命表法计算预期数等方法估计。

失访及其处理：由于随访对象多、时间长，不可避免会有中途不知下落的成员，也可能有拒绝继续受观察的人，这就产生了失访。如果暴露组与未暴露组的失访率相似，失访者与未失访者的结局发生率也相似，则失访将不会产生偏倚。所以应尽可能取得失访者结局的信息，或从失访者中抽取样本调查其结局。如果有健全的生命统计制度和完善的的社会福利制度，要检索队列中某一成员的死亡日期和死因，可以利用多种便利的信息来源，所以即使对失访者也有可能知道其结局。比较现实可行的方法是把失访者与未失访者的基线资料中的一些特征加以比较，如差别不大，则可假定结局发生率的差别可能也不大。否则，对选择偏倚可能产生的影响应有充分估计。因为失访产生的问题不易圆满解决，所以一方面要尽可能减少失访，另一方面要认识可能由此产生的偏倚并设法估计其影响。随访率可作为衡量研究质量的一个标准。如无把握保持近于完全的随访率，则不应贸然进行队列研究。失访问题主要是在封闭队列（固定人群）发生的问题。

4.偏倚　队列一般是全人群的一个有高度选择性的亚群，所以队列研究的结论不能无条件地推及全人群，但这并不影响其真实性。如果随访工作做得好，一般不会发生选择偏倚。疾病或死亡信息（即终点的判定）的收集，要保证各组间信息质量的可比性，而且不受研究对象暴露状态的影响，以免发生信息偏倚。回忆导致的信息偏倚是影响病例对照研究真实性的一大问题，但对队列研究影响不大。混淆因素最普通的是年龄与吸烟，其他混淆因素视暴露种类而异，应收集资料，以便在分析时控制其作用。

5.结果分析　队列研究是发生率的研究，包括疾病发生率与死亡发生率。以死亡作终点的队列研究比以发病作终点的为多，这是因为死亡的确定比发病的确定容易。

队列研究的结果，可以用来计算所研究疾病在随访期间的发病率或死亡率及各种专率。通过对暴露组与非暴露组的率或不同剂量的暴露组的率的比较，或暴露组的率与全人群的率比较，便可检验病因假设；对可疑病因的暴露与疾病（死亡）是否存在联系；联系强度如何；是否是因果联系。

（1）率的计算

1）累积发病率（cumulative incidence rate，CI）：某一固定人群在一定时期内某病新发生例数（D）与时期开始总人数（N）之比（表4-7，公式4-7）。也就是一般所说的发病率。随访期越长，则病例发生越多，所以CI表示发病率的累积影响。CI又是平均危险度的一个指标，也就是一个人在特定时期内发生该病的概率。

CI＝C／N（式4-7）

2）发病密度（incidence density，ID）：当队列是一个动态人群时，观察人数变动较大（因失访、迁移、死于他病、中途加入等），应该用发病密度来测量发病情况（表4-8，公式4-8）。发病密度是一定时期内的平均发病率。其分子仍是一个人群在期内新发生的例数（D），分母则是该人群的每一成员所提供的人时的总和。所谓人时（person-time，PT）是观察人数乘以随访单位时间的积。发病密度即说明了该人群发生的新病例数，又说明该人群的大小和发生这些例数所经历的时间。时间单位常用年，故又称人年数（person-years）。一定的人时（人年）数可来自不同的人数与不同的观察时间，例如100人年可来自100人观察一年，或50人观察2年，或200人观察0.5年。

表4-7 累积发病率的计算

级别	发病数	未发病数	发病率
暴露组	α	b	α/（α＋b）
非暴露组	c	d	c/ c＋d）
合计	α＋c（=D）		D/（α＋b＋c＋d）

表4-8 发病密度的计算

组别	发病数	人年数	发病密度
暴露组	α	PT1	α/PT1
非暴露组	c	PT0	c/PT0
合计	a＋c（=D）	PT	D/PT

ID=D/PT（式4-8）

人年数的算法：①固定人群，即封闭人群，人年数是每一个成员的具体观察年数的总和。每一成员的观察年数是从观察开始算起到终点事件出现或研究结束时经过的年数（月数、周数、以至日数均可折算为年数）；②动态人群，如果不知道每一成员进入与退出的具体时间，就不能直接计算人年数。但如随访期间人数与年龄基本保持稳定，则可用平均人数采以观察年数得到总人年数。平均人数取得相邻两时段人数之平均数或年中人数，例如表4-9（节录Doll与Hill关于吸烟与肺癌关系的队列研究第2报）。

表4-9 人年数的计算实例

年龄（岁）	观察人数						人年数
	1951.11.01	1952.11.01	1953.11.01	1954.11.01	1955.11.01	1956.04.01
35～	8886	9149	9287	9414	9710	9796	41211
45～	7117	7257	7381	7351	7215	7191	32156
55～64	4049	4212	4375	4601	5057	5243	19909
合计	20097	20618	21043	21366	21982	22230	93276

例如，表4-9中“35～”岁组的人年数=（8886＋9149）÷2＋（9149＋9287）÷2＋（9287＋9414）÷2＋（9414＋9710）÷2＋（9710＋9796）÷2×5/12=41211；③各人随访年数不同，可先算出各人随访人年数，再计算总人年数；而且因为随访期内各人的年龄在增长，到一定日期（某岁生日）年龄超过原属年龄组上限时，应计入下一年龄组的人数。所以可以算出各年龄组的总人年数以及不同年份（日历年calendar year）的总人年数，结合同年龄组或同年份发生的病例数，即可算出各年龄组或年份的发病率（发病密度）。确切算法要根据每一成员的出生年、月、日和开始与终止观察日期而动态地计算，可借助计算机。实际上还可用近似法：开始与终止观察年份各算0.5年，同一年开始与终止的算0.25年，开始与终止年份之间，每年算1年。

人时率的标准误、显著性检验和分层分析方法，与通常以人数为分母的率所用的不同，本书从略。

（2）联系的测量：研究某种暴露与疾病或死亡的联系的基本方法是比较暴露组与未暴露组的发病率或死亡率，也就是计算出这些率的差或比。

1）率差：暴露组的发病率或死亡率与未暴露组同种率之差。说明由于暴露增加或降低的发病率或死亡率。有人称率差为归因危险度（attributable risk）也有人认为称为超额（或超常）危险度（excessrisk）比较合适，因其不含因果联系的暗示。

2）人群归因危险度（population attributable risk，PAR）率差与相对危险度都说明暴露的生物学效应，但不能说明其对一个人群的危险程度或消除这种因素后可能使发病率或死亡率降低的程度，或即暴露的社会效应。说明这种效应的一个指标是人群归因危险度，它说明某一人群（包括暴露者与非暴露者）的某病发病（或死亡）率中可归因于该暴露的部分，用所占比例或分数表示，如下式：

（式4-9）

式中I_t=全人群的发病率，I₀=未暴露组的发病率。PAR又称病因分数（分值）（etiologic fraction EF），也可用百分比表示，称为人群归因危险度百分比。

①病例对照研究的PAR计算：从暴露的相对危险度（见下文“率比”）和人群对某因子的暴露率（Pe），可算出PAR。如果病例对照研究中对照组的暴露率可以代表人群暴露率，则可用下式：

（式4-10）

如以百分比表示，也称为人群归因危险度百分比（population attributable risk percent-age，PARP）。

②队列研究用人时（发病密度）数据时的指标计算：

	暴露	非暴露	合计
病例数	α	b	m
人年数	c	d	PT

人群归因危险度的大小取决于危险因子（病因）的相对危险度和人群暴露比例（表4-10）。例如，据Doll与Peto研究（1981），1978年美国癌症死亡中的25％～40％（平均30％，约12万人）可归因于吸烟，而同年归因于职业因素的癌症死亡只占2％～8％（平均4％）。两者相差这么悬殊是因为人群的吸烟率很高而暴露于职业性致癌因素的人相对很少。

表4-10 人群归因危险度百分比与相对危

险度（RR）和人群暴露率（Pe）的关系

Pe	RR
	1.5	2	5	10
0.01	0.5	1	4	8
0.05	2	5	17	31
0.10	5	9	29	47
0.25	11	20	50	69
0.5	20	33	67	82
0.9	31	47	78	89

计算实例：表4-11是一项关于血清胆固醇水平与发生冠心病（CHD）的危险度的6年随访研究结果。这是从1948年开始的著名的美国Framingham心脏病队列研究的一部分（此研究后来以当初成员的后代为对象，继续进行）。

表4-11 40～59岁男子按初始血清胆固醇水平分组的冠心病6年发生情况

血清胆固醇（mg/dl）	人数	病倒数	危险度	平均年发病率	相对危险度	率差
＜210	454	16	0.0352	0.0059	1.00	0.0000
210~	455	29	0.0637	0.0106	1.81	0.0285
≥245	424	51	0.1203	0.0200	3.39	0.0851
合计	1333	96	0.0720	0.0120	－	－

转引自Feinleib与Detels，1985

表中，危险度系用式4-7计算，也就是累积发病率，说明6年随访期间发生CHD的危险度，除以6得年平均发病率。胆固醇的浓度以观察开始时检查的结果为准，相对危险度的计算以<210mg/dl（约合5.439mmol/L）组的危险度为1。率差或超额危险度系0.0352与其他两组危险度之差，表示不同程度的暴露所增加的危险度。如以<210mg/dl组的发病率作为未暴露组的发病率，即I_o=0.0059，以≥245mg/dl（约合6.3455mmol/L）组为暴露组，则I_o=0.0200，用式4-9算出PAR=（0.0120-0.0059）/0.0120=0.51。这可解释为如所有40～59岁男子的血清胆固醇浓度都能控制在210mg/dl以下时，该人群的CHD发病率将可降低51％。

3）率比与相对危险度（relative risk，RR）：队列研究中暴露组的发病率（发病密度）与非暴露组的发病率之比，称为率比。率比、危险度比和比数比（OR）在危险度不高时（少见病）三者的值几乎相等，都可称为相对危险度。

（式4-11）

如以死亡率为终点，则式（4-11）中以死亡率代替发病率。如果按暴露水平分组，以其中某一组的发病率为基准，其他各组的发病率与它的比值也称为相对危险度，例如表4-12中的相对危险度。

相对危险度（RR）无单位，比值范围在0至∞之间。RR=1，表明暴露与疾病无联系；RR<1，表明其间存在负联系（提示暴露是保护因子）；反之RR>1时，表明两者存在正联系。比值越大，联系越强。实际上，0与∞只是理论上存在的值，恰恰等于1也不多见。极强的联系既无须用流行病学研究去检测，极弱的联系也不大可能用非实验性的流行病学观察法检测出来。RR与OR的数值所表示的联系强度的解释可参考表4-12。

表4-12 RR或OR与联系强度

RR或OR		联系强度
0.9～1.0	1.0～1.1	无
0.7～0.8	1.2～1.4	弱
0.4～0.6	1.5～2.9	中等
0.1～0.3	3.0～9.0	强
＜0.1	10.0～	很强

实例：Doll与Hill在1951年向英国注册的59 600名医生通信调查他们的吸烟史。要求他们将自己归入下列3类之一：①现在是吸烟者；②过去吸烟，但已戒掉；③从未习惯性吸烟（即从未“每天吸卷烟1支或与其等量的烟斗丝长达1年”。对现在吸者还询问其开始吸烟时的年龄、现在吸烟量及吸烟方式（指吸入深浅）。对已戒烟者也询问类似问题，但时间限定为刚戒烟前。答复满意者有40710人。以后，在随访期间（男医生为20年，女医生为32年）又函调3次。随访期间多方搜集成员的死亡与迁移动态及死因，力求完全。根据死亡数与随访人年数（表4-9实例）算出各年龄组、不吸烟者、已戒烟者及不同吸烟量者的全死因死亡率。表4-13节录Doll与Peto 1976年发表的对于男医生20年（1951.11～1971.10）随访报告中的表Ⅳ，原表中死因分为40类，可以看出吸烟对健康的全面影响。现节录其中几种重要死因的死亡率。读者可自己计算吸烟的相对危险度（率比），可见吸卷烟者的肺癌死亡率为不吸烟者的10倍，每日吸烟25支或更多者，肺癌死亡率为不吸烟者的25倍，等等。

（三）回顾性队列研究

回顾性队列研究的研究对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的，然后从已有的记录中追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究当时为止这一期间内，每一成员的死亡或发病情况。这工作，性质上相当于从过去某时点开始的前瞻性队列研究的随访，但实际做的是在现在调查过去的既成事实，这时暴露与疾病或死亡均已成事实，而前瞻性队列研究的随访则是查寻在过程中新出现的病例或死亡及其死因。

回顾性队列研究与前瞻性队列研究相比；人力、物力可以大为节省，特别是因为研究开始时所研究的疾病已经发生，所以无须多年随访等待。但进行回顾性队列研究的先决条件是存在在每个成员的完整翔实的暴露记录，这样才能正确划分暴露组与非暴露组，还要存在完整翔实的每个成员的疾病或死亡记录，这样才能查清每一成员的转归。

表4-13 巩固男医生按死因、吸烟类别和每日吸卷烟

支数分组的年（标化）死亡率（1/10万）（随访20年）

死因	死亡数（不包括已戒烟者）	不吸烟者	只吸卷烟	只吸烟斗或雪茄	既吸卷烟又吸其他烟	只吸卷烟者按每日数*
						1~14	15~24	25~
肺癌	362	10	140	58	82	78	127	21
食管癌	56	3	14	11	27	11	12	114
慢性支气管炎及肺气肿	167	3	74	28	34	51	78	114
缺血性心脏病……	2205	413	669	425	528	608	652	792
全死因	6958	1317	2154	1434	1591	1857	2066	2834

*最后一次调查结果（Doll与Peto，1976）

1.队列选择　选择的队列应有许多人暴露于研究因子而且是大剂量的暴露。这样，发病数或死亡数才易于超常而被查出来。其次，应有各成员暴露水平的比较正确的记录。在选择暴露队列时还应考虑是否有可能选择一个适当的未暴露的比较组。但调查一个未暴露的队列要消耗大量人力、物力和时间，所以对职业性暴露的回顾性队列研究通常采用全人群的发病率或死亡率作为比较的基准。

2.暴露的测量　比前瞻性的更困难。通常只能根据工作岗位作粗略分组，再结合从业时间，对暴露剂量作一些估计。

3.观察终点　可选择发病或死亡。因为队列通常是一个有特殊暴露（主要是职业性暴露，其次是医药）的人群，所以须把他们的发病率或死亡率与全人群的率作比较。但因有全人群发病率资料可利用的病种与地方均很少，而有死亡率资料可资利用的病种和地方要多得多，所以多数研究选择死亡为终点。这样，只须调查队列成员的死因。但应注意应是全死因调查而不是只选择调查几种死因。

4.终点（结局）的监测　唯一信息来源常为死亡报告卡。但填写的死因不一定正确，应尽可能加以核实。在建立了癌症登记的地方，可以获得癌症发病和死亡的信息。如果结局错定或未能追踪的人数过多，将对结果产生严重影响。

5.混淆因子的测定　对一些重要的混淆因子，历史材料中常无记录。例如吸烟和多种暴露与疾病有关，但个人健康档案上常无记录。补救的办法是对尚存活的病例及一些对照努力作一番调查，以期获得缺失的信息，或对尚存的成员抽样调查。有些回顾性队列研究就是因为缺乏信息不能控制混淆因子，所以得不出明确的结论。

6.追踪　这是主要的现场工作，以查阅、摘录档案记录为主，以少量访问调查为辅。应尽可能查清成员的结局（发病、死亡或健在），减少下落不明者的数目。

7.结果分析　计算暴露组的死亡率或发病率与非暴露组的比较，或与全人群的率比较。选作比较标准的率应在时间上和地理上与队列观察时期及所在地尽可能接近。常通过计算标准化死亡比（SMR）或标准化发病比（SIR）加以比较。

SMR＝100×∑a_j/ ∑E（a_j）＝100×观察数/期望数（式4-12）

式中，a_j=j年龄组实际死亡数。

E（a_j）=j年龄组预期死亡数=该年龄组人口数×标准人群中同年龄死亡率（即，该年龄组某病死亡数/同年龄组人口数）。式中的死亡数、死亡率用发病数、发病率代替时，即得标准化发病比或标准化率比（standardized incidence ratio或standardizedrate ratio）。

SMR<100，说明实际死亡数少于预期数。SMR>100，说明实际死亡数多于预期死亡数，差别达显著水平时，提示暴露可能是危险因子。SMR也可不乘100，直接用比值表示。

两个SMR可计算率比，即相对危险度；两个SMR的差异是否显著，可用x²检验。通过比较可说明一个队列内何种死因危害较大。但应注意用不同标准率算得的SMR不能互相比较，即使是根据同一标准人群死亡率算得的SMR，也只有在各队列的年龄构成近似时，才具可比性。

称为“标准化”是因为年龄和时间作为混淆因子已通过间接标准化而被控制（间接标化法：先算出SMR，再以标准人群的粗死亡率或发病率乘以SMR即得间接标化率）。

回顾性队列研究实例 ：

1.苯胺类染料引起膀胱癌的研究：从上世纪末起即有人怀疑苯胺类染料可能引起染料厂工人的膀胱癌。Case等从1950年开始对英国21家化工厂的工人进行了调查。目的是查明制造或使用苯胺、联苯胺、1-萘胺或2-萘胺能否在从业人员中引起膀胱癌。他们调查得到1921年起到1952年2月1日止曾在这些工厂至少工作过6个月的人员名单，共4622名。在此期间曾在染化行业工作过的人中间发生膀胱癌444例，其中属于上述21厂名单内且死于膀胱癌者有127例。根据1921～1949年英国男子膀胱癌死亡率算出预期死亡数（E）（从业人员中女性很少，未作分析），与实际死亡数（O）比较，接触2-苯胺者为O/E=26/0.3，1-萘胺=6/0.7，联苯胺=10/0.72。SMR分别为8666.7，857.1，1388.9。提示这3种染料有致膀胱癌作用。以后，英国和一些国家禁止生产2-萘胺与联苯胺，并被国际癌症研究中心（LARC）列入人类致癌物名单（1982），1-萘胺对人类致癌的证据尚不充分。

这项研究是回顾性队列研究和职业流行病学著名的工作。

2.胸部X线透视与妇女乳腺癌的关系：本世纪30年代至50年代初，医学界盛行用人工气胸术（将空气注射入胸膜腔）治疗肺结核。气胸通常须维持2～3年，隔一定时间就须注入空气补充，而每次补充前都须用X线胸透观察肺萎陷程度，因此病人的胸部长期多次受到相当剂量的X线照射。

为评估胸部X线透视与以后发生乳腺癌的关系，Boice JD等（1977）选择1930～1954年间曾在美国马萨诸塞州的几个肺病疗养院中住院治疗肺结核的女性作研究对象，进行回顾性队列研究。包括接受过气胸疗法的1047名，其他疗法的717名，年龄13～40岁。调查时，505人已死，113人失访，两组失访率相近（5.2％与8.2％）。两组乳腺癌的发生情况如表4-14。

表4-14 肺结核女病人按疗法的乳腺癌发生情况

疗法	人数	乳腺癌
		观察数	预期数*	率（每1000人/年）
人工气胸	1047	41	23.3	1.5
其他	717	15	14.1	0.8

*预期数根据康涅狄克州女性年龄别乳腺癌发病率计算

气胸组的SMR=100×41/23.3=176，气胸组的发病率比其他疗法组高出近1倍（RR=1.9）。观察数与期望数的差异x²=12.7，p<0.001。结果提示长期多次受小剂量X线胸部照射的女性10～15年后乳腺癌发生率较高。

三、病例对照研究与队列研究优缺点比较

两种方法各有其优点与缺点，适用于不同情况，可以从以下几方面进行比较：

1.观察人数与完成时间　病例对照研究需要观察的人数较少，调查完成后现场工作也就完成了，不需随访。因此比队列研究经济得多。如拟用队列法研究罕见病，则主要力量几乎都花在对没有患病的人的随访上了。假定拟研究在受孕前后母亲用雌激素会不会使子女中发生先天性心脏病的危险度增高。假定在未暴露的妇女中每1000个生产中有8个患先天性心脏病，则为了查出可能高出1倍的危险度（RR=2),队列研究需要观察3889个暴露组妇女和3889个未暴露组妇女的妊娠结果[用公式（附式5-18），设α=0.05（双侧），β=.10，p₀=0.008，p₁=0.016，得N≈3889，读者可验算]。但如用病例对照法，设暴露妇女之比例为0.30，则用公式（附式5-14）或其简化式估计所需样本含量，在同样条件下（α=0.05，β=.10，RR=2），仅需病例与对照各188例，可见在这个例子队列法所需样本含量是病例对照法的约20倍。

主要因为这个问题，尽管队列研究有两种种优点，但在癌症（属于罕见病，发病率一般在十万分之几至万分之几）流行病学的病因研究中迄今仍主要采用病例对照法。

2.研究因子的数目　病例对照研究在一个研究中可同时调查多个因子与一种疾病的关系。当一种病的病因不明，需探索多种可能因子的作用时较合适，即既可用于验证某一特定假设，也可用于产生假设。队列研究则可同时调查一个因子与多种疾病的关系。对于一种危险作用广泛的因子，只有通过前瞻性队列研究才能全面揭露其效应，特别是长期健康效应。

3.发生偏倚的可能性

⑴选择偏倚：病倒对照研究发生选择偏倚的可能较大，以医院病人为对象时尤易发生。但队列研究也有可能发生选择偏倚，例如志愿参加、已患但潜隐的疾病而在开始研究时未被察觉，回顾性队列研究的一些对象的记录缺失或不完整等，都是偏倚的来源。

⑵信息偏倚：病例对照法需要被调查者回忆过去对若干因素的暴露史，出现回忆偏倚的可能较大；队列法关于暴露与结局的信息不依赖回忆，客观性较强。队列研究因随访时间较长，可能出现失访偏倚：暴露组与未暴露组的失访率可能不相同，失访者与未访者的结局发生率又可能不相同，都可能是偏倚来源。

4.率与联系指标　病例对照研究一般不知道总人口中的病例数和未病者人数，所以不能计算发病率、死亡率、RR和超额危险度。但可计算OR，在可以用对照组的暴露率估计人群暴露率时，也可计算PAR。病例对照研究虽可判断暴露与疾病之间是否存在有统计学上的联系，但不易作出有因果联系的结论。从前瞻性队列研究结果较易作出是否有因果联系的结论，其说服力仅次于实验研究结果。

总之，根据两种方法的优缺点，一般把病例对照研究用于筛选可疑病因，建立假设，作为病因研究的第一阶段，而把队列研究用于检验假设，作为第二阶段。这时已通过其他途径对病因和疾病的自然史有了足够的了解，否则很少有人会贸然进行队列研究，因为失败的代价过大。新近的趋势是主张在队列研究中嵌进一个病例对照研究，以兼取两者之长。但实际上仍须很大的规模，一般难以做到。

最后，用表4-15 概括三种主要流行病学方法的特点。

表4-15 三种流行病学研究方法的比较

方法学特点	前瞻性队列研究	病例对照研究	现况调查
样本组成	无病个体	病例与对照	暴露者、现患者或存活者
分组标准	暴露或未暴露	患病或未患病	前两者之一
时间顺序	前瞻性（从因到果）	回顾性（从果推因）	现况
比较内容	暴露者与未暴露者发病或死亡情况	病例与对照过去的暴露情况	暴露者的患病情况或患病者的暴露情况
率	发病率或死亡率	暴露百分比	现患率，暴露率
暴露与疾病联系指标	危险度，相对危险度，率差，PAR	OR，PAR	相对危险度，率差；PAR
优点	暴露资料较正确；可计算发病率及危险度；可同时研究一种暴露与多种疾病的关系；用于检验假设	样本小，获结果快；费用低；无失访；可同时研究一种疾病与多种暴露的关系，筛选病因；可用于少见病研究	获结果迅速
缺点	需大样本和长期随访；费用高；失访问题多；不适用于少见病	样本代表性差，对照选择不易得当；回忆暴露史多偏倚；仅能算OR	因果关系不易确定；仅调查存活者，不适用于病程短和死亡快的病；少见病需调查很大样本，也不适用

一、筛检

（一）筛检的概念

筛检（screening）是在大量人群中通过快速的试验和其他方法，去发现那些未被识别的病人、可疑病人或有缺陷的人。

图5-1 筛检步骤示意图

筛检不是诊断试验，它是把健康人和病人（疑似病人、有缺陷的人）区别开来的方法，它仅是初步检查，是早期发现病人的一种方法。对筛检试验阳性还应进一步确诊。

对某种疾病来说，在一般人群中包括三种人，一种是无该病的健康人，一种是可疑有该病但实际无该病的人，一种是有该病的人。这三种人混杂存在。筛检的工作即是将健康人与其他两类人区别开来。然后用更完善的诊断方法，将可疑患该病但实际无该病的人与实际患该病的人区别开来，（见图5-1）。第三步为对有该病的人进行治疗，使之恢复。因此，筛检是第一步，诊断试验是第二步，治疗是第三步。

（二）筛检的分类

1.人群筛检（population screening，massscreening）是指用一定筛检方法对一个人群进行筛检，找出其中患该病可能性较大的人，然后，对其进一步诊断及治疗。如先用尿糖测定筛检出可疑糖尿病病人，再用其他方法（如血糖测定）以确诊，然后加以治疗。

2.多次（级）筛检（multiple screening）在上类筛检中，同时应用多种筛检方法进行筛检，可以同时筛检多种疾病。

3.定期健康检查（periodical health examination）或目标筛检（targeted screenig）对有某种暴露的人群（如铅作业工人）、高危人群、某一单位、某种职业人群定期进行健康检查，以早期发现病人，及时给予治疗。

4.病例搜索（case-finding）或机会性筛检（opportunisticscreening）筛检的对象局限于因其他原因而找临床医师或卫生医师诊治或咨询的人。即是临床医师或卫生医师对来诊者加用其他筛检方法，以发现与主诉无关的疾病。

（三）适用于筛检的疾病、对象及筛检应用的原则

在开展筛检规划时应当注意以下几点：

1.应当筛检危害严重的疾病或缺陷，迟发现将造成严重后果　如遗传性代谢缺陷的苯丙酮尿症（phenyl ketonuria）及某些癌症（如宫颈癌），或某些已成为重大的社会卫生问题的疾病或缺陷。

这些疾病的自然史应当已经清楚，以便能准确判断筛检措施的效果。

这些疾病应当是临床前期现患率高的疾病，并且从出现首发体征到出现明显疾病间有较长的间隔。

这些疾病应该有可以识别的早期症状和（或）体征，有进一步确诊的条件和治疗方法及统一的治疗方案和标准。

2.筛检试验的特点　筛检试验必须具有快速、简单、易进行、价廉、安全、可靠、灵敏、特异、有效、能被受试者接受。还应考虑筛检、诊断和治疗等的经济消耗和收益问题。

所谓经济消耗和效益是指筛检规划所需的经费和该规划所能筛检出的病人数以及不筛检的不良后果。通常说，在筛检的人群中该病临床前期病人的患病率应该是高的，偶尔的领先时间（先导时间，lead time）。领先时间指的是从筛检发现到该病人因症状而去就诊的时间间隔。领先时间长的疾病，在筛检发现后，有时间加以诊断、治疗。其结果优于症状明显后自动去就医的。高血压及噪声性耳聋有较长的领先时间，而胰腺癌仅有一个短的领先时间。领先时间短的疾病进展很快，从筛检发现到因症状而去就诊仅有短短的时间。筛检发现后开始治疗比其自动就医后开始治疗，好处不大。

对筛检的疾病，应该有进一步确诊的方法及有效的治疗措施。早期治疗应当比晚期治疗可以降低筛检的疾病的死亡率或患病率，如原位性子宫颈癌、早期乳腺癌。这类疾病治疗方法还应该能被尚无症状的病人所接受，而且是安全的。对尚无有效治疗的疾病，进行大规模筛检（如全民检查HB_SAg）只会使阳性者长期担惊，使周围人害怕。参加者更长时间知道自己有这种病，在做其他研究时，由于这种情况而引起的偏倚，叫作长期偏倚（length bias）或长期/时间偏倚（length/time bias）。

3.对特殊暴露人群进行筛检　其标准可比在一般人群开展稍松些。比如轻度不适（如恶心、头痛）。如果减少劳动能力或健康感，虽然轻微也应考虑筛检，以减少疾病。有时暴露有不同等级，轻度暴露时加以筛检，也许可以预防严重后果。这类筛检通常在工作场所进行。有些国家对某些职业人群规定定期筛检，如对矿工进行矽肺（尘肺）筛检，对石棉工进行石棉肺、肺癌的筛检，对接触铅作业职工及其他严重有毒、有害环境作业职工的定期筛检。

4.筛检试验的条件　筛检试验应该价廉，易于执行，能被群众接受，具有可靠性及真实性。可靠性（reliability）是指该试验应该永远得出一致的结果。真实性（validity）用灵敏度（sensitivity）和特异度（specificity）表示，是指将被筛检的对象正确地归类到有病或无病组。

灵敏度指的在该人群中的病人被此筛检试验正确地判断为有病的百分数。特异度即在该人群中的非病人被此筛检试验正确地判断为非病人的百分数。其计算方法见诊断试验节。

人们当然希望一个筛检试验既有高的灵敏度，又有高的特异度。可是，实际情况是，当变动诊断标准提高该筛检方法的灵敏度，必然降低其特异度，将诊断标准向另一方向移动，提高其特异度，则必然降低其灵敏度。

究竟将筛检试验的诊断标准定在何处为宜，则既要考虑到漏诊或误诊对该病的重要性，又要考虑对大量的假阳性（或假阴性）病例进一步确诊、治疗等的经费、人力、物力的消耗以及对病人的健康（漏诊）或精神负担（误诊）的影响，全面衡量最后加以确定。对于新生儿严重疾病的筛检，希望有高的灵敏度，而容许假阳性加多（降低特异度）所增加的经济负担。因为需要进一步随访以确定其为真阳性或真阴性。

5.确定筛检标准时应考虑的问题　既要考虑该病的自然史，又要考虑其治疗的收益和消耗。对新发现的病例还应该有合适的进一步确诊、治疗、随访的设备。最后，这种筛检规划还应该能为所有有关人员（如行政管理人员、卫生工作者及被检群众）可以接受。

（四）筛检效果的评价

1.新发现的病例（或有缺陷人）数　一项筛检试验应当能从人群中发现一些过去未识别的病人（或有缺陷的人），发现率愈高说明这项筛检效果愈好。此时还应考虑此种疾病（或缺陷）的患病率高低，距上次同样筛检时间间隔长短等影响因素。

2.对疾病结局的影响　一项筛检试验应当能导致改善疾病预后，降低发病率，死亡率、合并症发生率，提高生存率。改善愈大，效果愈好。理想的方法是比较由筛检发现的病人及因症状而来就医的两组人。但因为参加与未参加筛检的两组人可能存在的差别，所以评价筛检效果最好用随机对照试验。在纽约用随机对照试验观察了约6万名40～64岁的投保险的妇女达23年，比较经过筛检（乳腺摄影，mammography）的妇女与未经筛检的妇女，随访5年时，经筛检组乳腺癌死亡率比未经筛检组低38.1％，10年时低28.6％，18年时低22.7％（Shapiro，1989）。

3.成本效益分析（cost-benefit analysis，CBA）进行一项筛检试验是很费人力、物力、财力的。所以筛检的效果应当从成本效益方面进行分析。筛检试验的成本指的是筛检试验所花费的全部费用，而效益则为通过筛检所取得的经济效益（经过筛检早期发现病人，节省的医疗费用等能用货币计算的效益）及社会效益（指的是提高生活质量和卫生服务质量等，给社会、社会活动、人群的精神和健康所带来的好处），在患病率很低的情况尤应进行此种分析。如丝虫病患病率高时，对人群末梢血筛检，一次可以发现大量微丝蚴血症者，加以治疗，效果相当可观。而在一地区多次筛检、普治后，微丝蚴血症率已很低，微丝蚴数目也极低时，再用引法筛检，发现1例阳性要比患病率高时多用若干倍成本。此时应当重新考虑用什么方法筛检。筛检血片以查疟疾病人及疟原虫携带者，也有类似情况。

（五）筛检中的偏倚

筛检试验既是一种试验，它同样可以有选择性偏倚、衡量偏倚、混杂偏倚。这些偏倚在第七章偏倚节加以叙述，可以参阅。

在筛检试验中可能出现的特殊偏倚如下：

1.领先时间偏倚（lead time bias）由于筛检试验提前发现了那些尚未发展到明显疾病而来主动就医的病人，如果忽略这一点，在比较筛检查出的病人及来医院就诊病人的存活期、病死率、治愈率等等，就可能因为领先时间偏倚而使结果偏离真实情况。

2.病程长短引起的偏倚　病程短的疾病被筛检出的可能性低于病程长的病。在评价筛检时应考虑病程长短可能带来的偏倚。

二、诊断试验

诊断试验不同于筛检试验处是，筛检试验把病人及可疑病人与无病者区别开来。诊断试验则是进一步把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来，

（一）诊断方法

1.诊断指标　可以分为三类。

（1）主观指标：指由被诊断者的主诉而确定的，如不舒服、头晕、头痛、食欲不振、失眠等等。这些指标最容易受被诊断者的主观影响而改变。如病人信任某医生给他服用了好的安眠药（可能根本不是安眠药），他可能就认为自己睡得好（实际上也许和往常一样）。因此，仅凭被诊断者主观感觉的指标，作为诊断指标常常很难反映真实情况。

（2）半客观（或半主观）指标：指根据诊断者的感觉而加以判断的指标，如肿物的硬度，肺部啰音的多少，脉象弦、滑等等。因为由诊断者主观判断，不同诊断者常易出现不同的判断。应用时，必须严格规定标准。

（3）客观指标：能用客观仪器加以测量的。很少依赖诊断者及被诊断者的主观意识判断，所以是比较最可靠的。在这类指标中，被观察者死亡的结果是一个绝对客观的指标，是不易弄错的。用仪器测定的结果，如体温计测的体温，胸部X线片观察肺部及胸骨病变，用血压计测定血压等等。这些都是客观记录下来的，但其结果是由观察者去判断的，虽然各观察者之间的差别不应该太大，但也存在不一致的机会。因此在应用一般客观指标时，也应该严格规定其详细的标准，以便得到可靠的结果。用自动记录仪器，也可得到可靠的读数。

2.诊断标准　诊标指标确定之后，就应该确定一个诊断标准（诊断界限）用以区别正确与异常。由于调查或筛检的结果经常以发病率、患病率、死亡率来表示，而这些率的分子是病人或因某病而死的人数。如果诊断不正确或诊断标准不一致，则所得出的率就不一样。

设以高血压患病率调查为例。以血压计上的kPa（1kPa=7.5mmHg）作为高血压的诊断指标。对高血压必须规定一个诊断标准。通常采用WHO规定的标准，即收缩压（SBP）为≥21.3kPa及（或）舒张压（DBP）≥12.7kPa为诊断高血压的标准。如果不同地区或不同时期采取的标准不一，则其结果不能相同。即或在同一地区、同一时间采取不同标准，也会得不同的结果。按一个地区血压值的分布如图5-2。如果以舒张压≥12.0kPa诊断为高血压，则高血压患病率为25.3％，如以≥12.7kPa作为高血压，则高血压患病率为14.5％，如以≥14.0kPa为标准，则患病率为4.8％。可见诊断标准必须统一与固定，才能得到准确的患病率。

在测定眼内压以诊断青光眼，测定血清转氨酶的单位数以判断是否正常，以血清效价来判定正常，以皮肤反应的红晕、荨麻疹直径大小判定阳性等等，都有一个正确的诊断标准问题。

通常遇到的情况是正常人的数值与病人的数值有重叠情况，如有人收缩压在20.0kPa还可被认为是正常值，而有的人则已属高血压；肥达反应H凝集效价有一些病人为1：80，而有一些健康人也可以有这种凝集效价。这种重叠的情况如图5-3所示。A为病人的最低值，B为非病人的最高值，在AB之间则既有病人，又有非病人。如果把病人与非病人的分界订在A，固然不会漏掉病人，但将会把一部分非病人划为病人组中；如果将分界订在B，虽没有将非病人误算为病人的情况，但又可以漏掉相当一部分病人；将分界订在AB之间的某个数值，则既有一小部分病人被算作非病人（漏诊），又有一小部分非病人被算作病人（误诊）。

图5-2 30～60岁158906人舒张压分布

图5-3 病人与非病人不同数值的分布示意图

在选定标准时，应该考虑到假阴性（漏诊，将病人作为非病人）或假阳性（误诊，将非病人作为病人）时，鉴别诊断试验的繁简程度；漏掉一个可能的病例其后果如何，有没有什么严重性；一定间隔期后再一次检查的可能性：以及该病的患病率等因素，以拟定一个合适的标准。在流行病学调查时应严格按规定标准进行诊断，不允许随意更改。这样就应该允许有一定程度的假阳性错误（第一类错误，α）或一定程度的假阴性错误（第二类错误，β）。

3.误诊率、漏诊率按图5-3，设将病例诊断标准定于AB之间，则在该分界左侧的小部分病人将被诊断为非病人（假阴性，漏诊），而在该分界右侧的小部分非病人将被诊断为病人（假阳性，误诊）。诊断标准确定后，在人群中进行诊断时，可能出现如表5-1的情况。

表5-1 按所定诊断标准将人群分组

按所定诊断	按“金标准”诊断
标准	有病	无病
阳　性	α（真阳性）	b（假阳性）
阴　性	c（假阴性）	d（真阳性）

灵敏度

，（式5-1），即实际有病而按该诊断标准被正确地判为有病的百分率（真阳性率）。

特异度

，（式5-2），即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分率（真阴性率）。

灵敏度、特异度高表示该项诊断试验对于有病、无病的识别能力强。

假阴性率（漏诊率、第二类错误，

，（式5-3），即实际有病，但根据该诊断标准被定为非病者的百分率。

假阳性率（误诊率、第一类错误，

，（式5-4），即实际无病，但根据该诊断标准被定为有病的百分率。

一项诊率效率高的诊断方法应该是真阳性率高，假阳性率低。这二项之比称为该诊断的似然比（likelihood ratio，LR），似然比愈大，诊断的价值也愈大。

（式5-5）

计算灵敏度、特异度应该用规范的诊断方法。此诊断方法是目前临床应用的灵敏度和特异度都最高的方法（或标准），又叫“金标准”（gold standard）。比如用冠状动脉造影诊断冠心病，用活检诊断结核、肿瘤，用手术诊断胆石症等。一个诊断方法如果不与金标准比较，则所得真、假阳性、真、假阴性不能反映真实的灵敏度、特异度。

一个诊断试验判定的结果与规范的标准诊断的结果相比时，二者相同的百分率叫符合率。符合率还可用于比较两个医生诊断同一组病人，或同一医生两次诊断同一组病人的结果。

（式5-6)(式5-7)(式5-8)

一个诊断方法的正确诊断指数（r，Youden’s index）可用于比较两个诊断方法，它表示诊断方法的真实度。

r=1-（假阳性率＋假阴性率）=（灵敏度＋特异度）-1 　（式5-9）

设以高血压为例，检查10000人，如以收缩压21.3kPa为诊断标准，阳性（≥21.3kPa）病人25人，阴性（<21.3kPa）病人25人，阳性非病人995人，阴性非病人8955人。可计算如下：

正确诊断指数=（0.50＋0.90）-1=0.40

如以收缩压17.3kPa为标准，阳性（≥17.3kPa）病人40人，阴性（<17.3kPa）病人10人，阳性非病人1990人，阴性非病人7960人。

正确诊断指数=（0.80＋0.80）-1=0.60

4.诊断方法的评价

（1）可靠性：用同一种诊断方法在同样条件下，对相同的人群进行一次以上的检查，结果愈恒定（试验结果稳定性高），此诊断方法的可靠性愈高。

影响一种诊断方法的可靠性的因素有三：

1）方法的差异：如试剂的稳定性及被测物质数值的波动（如被测物的昼夜差异）。试验方法可受试剂质量、配制方法、温湿度等因素影响。仪器也可受外环境因素（如温度、湿度、安静、振动等）的影响，使测量值发生误差。所以，在进行诊断时必须对仪器、药品、条件等等有严重的规定。

2）被观察者的个体生物学变异：如血压值在上、下午、冬夏季不相同。血糖值在饭前、饭后不相同，身体上下肢、左右侧反应不尽相同等。此时，同一测量者用同一方法对同样被观察对象的测定结果也有不同。因此，应严格规定观测的条件（如时间、部位等）。

3）观察者的变异：包括观察者自身的变异（如不同时间、条件时）和观察者之间的变异。如数人筛检高血压时，必须预先经过训练，使几名观察者判断同一人同时的血压值差异在0.26kPa之内。

对诊断方法的可靠性，可以用变异系数（coefficient of variance）来表示。

（式5-10）

另外，还可以用不同观察者的符合率来判断其可靠性。

减少影响可靠性的方法：检查方法应标准化，观察者应经过严格的训练、方法准确、简单、不要采大量血、不要引起被观察者疼痛或不舒服等。此外，诊断指标不要订的太多、不要不管有否相关，只要本单位有的检查就一齐都用上。后者徒增加经济开支。

（2）真实性：对称有效性。诊断试验的真实性是测定值与真实值相符合的程度。评价诊断试验的真实性通常用该诊断试验的灵敏度、特异度（当然就有假阳性率和假阴性率）。人们希望所用的诊断试验方法是灵敏度和特异度都高的。可是从图5-3可见，将分界线向右移，则提高特异度，但灵敏度下降。而将分界线向左移，则提高灵敏度，但特异度就下降。

（二）灵敏度与特异度的关系

前节已谈到二者的关系为一个提高，则另一个下降。反之亦然。其关系可以表5-2为例。

表5-2 不同血糖水平诊断糖尿病的灵敏度、特异度

血糖水平标准（mg/dL）	灵敏度（％）	特异度（％）
90	98.6	7.3
100	97.1	25.3
110	92.9	48.4
120	88.6	68.2
130	81.4	82.4
140	74.3	91.2
150	64.3	96.1
160	55.7	98.6
170	52.9	99.6
180	50.0	99.8
190	44.3	99.8

摘自Lilienfeld AM，1980

同样，误诊率（假阳性率）及漏诊率（假阴性率）也有如此关系。

确定以什么数值作为诊断标准，有一个要求确定误诊率与漏诊率哪个率小的问题。请参见附录六。

选择诊断标准时，一般按下列原则选定。

图5-5 患病率与预测值的关系（Vecchio.1966）

1.当假阳性及假阴性的重要性相等时，一般可把诊断标准定在“特异度=灵敏度”的分界线处，或定在正确诊断指数最大处。

2.有些严重疾病　如能早期诊断则可获得较好的治疗效果，否则后果严重。此时应选择灵敏度高的诊断标准，保证所有病人尽可能被筛检及诊断出。但特异度会同时降低，假阳性增多，需要进一步确诊的可疑病例即增多，从而增加检查成本。

3.治疗效果不理想　确诊及治疗费用较贵时，则可选择特异度较高的诊断标准。

灵敏度（真阳性）与假阳性（1-特异度）的关系，可以受试者作业特征曲线（receiver operator characteristic（ROC）curve）表示，见图5-4。

三、预测值

预测值（predictivevalue）又称预告值、诊断价值。一个诊断方法有其一定的特异度、灵敏度，但是当应用它筛检或诊断患病率不同的人群时，阳性（或阴性）结果所表示的意义却不同。

在临床工作中每日要遇到看化验单的结果，在得到一个阳性（或阴性）结果时，如何判断其诊断价值。这时就需要参考该被检查者是处于高患病率人群还是低患病率人群。当患病率很低时，即使一个特异度很高的试验也会检出相当多的假阳性，比如用ELISA方法检测AIDS病的HIV抗体，就会出现许多假阳性，而必须再用第二次的ELISA或蛋白印迹法（western blot）或其他方法确诊。

一个试验的阳性预测值说明被试人如为阳性时他有该病的阳性率有多大；阴性预测值说明阴性时他没有该病的可能性有多大。按表5-1的符号，表示如下：

（式5-10）（式5-11）

在不同患病率的人群中，阳性结果的预测值不同。如表5-3。在患病率为2％时阳性预测值为29％，而患病率为1％时，阳性预测值仅为17％。

图5-5表示一个灵敏度及特异度均为95％的试验，在不同患病率时的预测值。由图可见患病率低时，阳性预测值很低。因此，在患病率较高的人群中进行筛检较有意义。如糖尿病筛检可在年龄超过40岁及家庭有糖尿病史的人中进行，以节省人力、物力。

表5-3 特异度为95％，灵敏度为99％的诊

断试验在不同患病率人群中的阳性预测值

项　目	患病率
	1％	2％
(1)人数	1000	1000
(2)确实有病人数	10	20
(3)确实无病人数	990	980
(4)试验阳性﹝(2)×0.99﹞	10（应为9.9）	20（应为19.8）
(5)试验假阳性﹝(3)×(1－0.95)﹞	50（应为49.5）	49
(6)总阳性数﹝(4)＋(5)﹞	60	69
(7)阳性预测值﹝(4)/(6)﹞	10/60=17％	20/69=29％

兹再举Sketch所作冠状动脉狭窄的诊断研究为例,加以说明。

冠状动脉狭窄有很多诊断方法，其中最确切的诊断方法是动脉造影，但因方法复杂和费用高，有人提出用分级踏旋器应力试验（graded treadmill stress test），也即运动试验，系运动后观察心电图变化的一种试验用作诊断，来代替造影。怎样评价这个新诊断方法？首先要与诊断最确定的动脉造影试验作比较。在作比较时采取“盲目”的原则，不使试验者知道动脉造影的情况。

Sketch取了一个195个病人的样本。动脉造影以动脉狭窄≥75％作为异常，而运动试验以心电图判断异常。结果见表5-4。

图5-4 血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线 在患病率高的男病人组中运动后心电图与冠状动脉造影的比较

运动后心电图异常	冠状动脉造影显示≥75％狭窄		合计
	＋	－
＋	55（α）	7（b）	62
－	49（c）	84（d）	133
合计	104	91	195

从表5-4可以计算如下数字：

灵敏度=α/(α＋c)=55/104=53％

假阴性率=c/（α＋c）=49/104=47％

特异度=d/（b＋d）=84/91=92％

假阳性率=b/（b＋d）=7/91=8％

患病率=（α＋c）（α＋b＋c＋d）=104/195=53％

阳性预测值=α/（α＋b）=55/62=89％

阴性预测值=d/（c＋d）=84/133=63％

该作者在结论中说：“阳性结果在预测存在显著的冠状动脉狭窄的男人中是有用的，但阴性结果并不能用来排除显著的冠状动脉狭窄。”

上述例子的患病率为53％，在患病率低的人群中（如参加体育锻炼的人），该试验的诊断价值如何？试验结果如表5-5。

表5－5　在患病率低的男病人组中运动后心电图与冠状动脉造影的比较

运动后心电图异常	冠状动脉造影显示≥75％狭窄		合计
	＋	－
＋	55	42	97
－	49	478	527
合计	104	520	624

灵敏度=55/104=53％　 （与前表相同）

假阴性率=49/104=47％　(与前表相同）

特异度=478/520=92％　 (与前表相同）

假阳性率=42/520=8％　 (与前表相同）

患病率=104/624=17％

阳性预测值=55/97=57％

阴性预测值=478/527/91％

当患病率降至17％，同一试验阳性预测值下降至57％，阴性预测值上升至91％。如果一个病人运动试验为阳性，很难预测他有显著的冠状动脉狭窄存在，而如为阴性则很可能排除他为冠状动脉狭窄患者。与表5-4的情况恰相反。

由上述例子来看，患病率的高低与一个诊断方法有很密切的关系，临床医师为了正确判断一个试验结果的诊断价值，不能不去了解患病率。再举例说明如何评价分级应力试验对一些病人的诊断价值。如有一个30岁的男人，从未有过绞痛似的胸痛。根据临床研究及经验，这种人所代表的样本，有冠状动脉狭窄的“患病率”大约是5％。另一个病人是62岁的男人，有典型的心绞痛，这种人所代表的样本的“患病率”大约是94％。对前者（30岁）进行运动试验，则阳性预测值为26％，阴性预测值为97％。这样，这个试验对这30岁的年轻人几乎没有什么诊断价值。因为试验如果是阴性，仅仅告诉我们他不像患有冠状动脉狭窄，这在临床上也不像。如果是阳性，年轻人有该病的可能性并不大，不能以此来决定做一步的诊断试验，如冠状动脉造影。这个试验对62岁有心绞痛的病人也没有很多帮助。如果试验是阳性则该病人有冠心病的机会只从94％上升到99％，这本来临床医师很容易判断为有病。如果是阴性，则有冠心病的机会只降至89％，很难用来确定是否需要作进一步的诊断试验。

这个运动试验的重要用途可能在于临床上不太有把握的病例。假如有一个45岁的男人，有不典型的绞痛。临床研究表明这种人所代表的样本，有46％的可能性是冠状动脉狭窄。这个人是否需要做血管造影？假如做了运动试验，阳性预测值是85％，则临床医师认为需要时，是应该做血管造影的。阴性预测值为70％，因此，试验阴性就不需要作进一步的检查了。也可以这样说，有冠状动脉狭窄的可能性不太低或不太高时，进行运动试验是有价值的。而在太低或太高时，没有什么更多的诊断价值，因为临床表现已经很清楚了。

同样的诊断试验在基层门诊部和在专科医院应用时，其阳性预测值并不相同。因为一般在基层门诊部病人的某病患病率比在专科医院低，所以其阳性结果的预测值一般低于在专科医院。

知道一个试验方法的灵敏度、特异度，被测人群某病的患病率，即可计算出当试验结果为阳性（或阴性）时，该人患病的概率。

（式5-12）（式5-13）

按上述两个公式，临床医生可以根据某人所处的阶层的某病患病率，预测该人有无该病的概率。